Terapie ultrashort per l'epatite C, una speranza concreta?

Adesso che l’epatite C si può curare con tassi di guarigione del 95%, anche nella vita reale e in situazioni cliniche molto avanzate, la nuova frontiera della ricerca e della competizione tra le aziende farmaceutiche impegnate in questo settore è diventata la durata della terapia, che si cerca di accorciare sempre di più per portarla a sole 4-6 settimane.

Le terapie ultrabrevi (4-6 settimane) contro l’infezione da virus dell’epatite C a base di combinazioni che si sono dimostrare molto efficaci se usate per 12 settimane, come il sofosbuvir e ledipasvir, tuttavia, non funzionano in maniera ottimale e possono portare a recidive della malattia.

Nuove molecole sono però in fase di sperimentazione, con tempi brevi di somministrazione come ACH-3102 insieme a sofosbuvir. Al momento questa e altre combinazioni deve ancora essere ancora testate nella real life per valutare il peso delle eventuali recidive.

Sono questi alcuni dati emersi dall’International liver congress (ILC) di Vienna dell’Associazione europea per lo studio del fegato, conclusosi pochi giorni fa.
Gli antivirali ad azione diretta hanno semplificato il trattamento per l’epatite C e portato a percentuali di cura elevatissime. C’è però carenza di dati per definire la durata minima del trattamento o la sua applicabilità in situazioni di malattia epatica avanzata.

La dr.ssa Sarah Kattakuzhy della Mariland School of Medicine ha illustrato durante l’ILC i risultati derivanti dallo studio Sinergy, improntati alla valutazione di regimi ultrashort per l’epatite C.
Un primo braccio dello studio ha valutato pazienti in uno stadio iniziale di fibrosi, naive al trattamento, trattati con la combinazione sofosbuvir/ledipasvir in combinazione con GS969 (500 mg) e/o GS9451 (80 mg) per 4 settimane.

Un secondo braccio ha valutato la risposta di pazienti in stadio avanzato di malattia epatica , sia naive che già trattati. I pazienti sono stati trattati con sofosbuvir/ledipasvir (SOF/LDV) in combinazione con GS9451 (80 mg). E’ stata quindi determinata la minima durata e i fattori predittivi di risposta al trattamento.

I risultati hanno mostrato che il 20% dei pazienti naive e con fibrosi lieve (F0-F2) trattati con SOF/LDV più GS969 e GS9451 hanno raggiunto l’SVR12; In pazienti naive e con fibrosi lieve (F0-F2) trattati con SOF/LDV più GS9451 l’SVR12 è stata raggiunta dal 36% dei pazienti. Un paziente per ogni gruppo è stato perso al follow up.
Il sesso maschile (p=0.03) e la viremia al basale (p<0.0001) erano fattori di rischio di recidiva all’analisi univariata.

Nel caso dei pazienti con fibrosi avanzata (F3-F4) circa il 55% di essi hanno raggiunto l’SVR12 (risposta virologica sostenuta) dopo 6 settimane di trattamento con SOF/LDV in combinazione con GS9451 senza differenze tra pazienti naive o già trattati in precedenza.

I risultati dei fibrotici avanzati sono per ora parziali e i risultati finali verranno presentati ai prossimi congressi. Nei pazienti trattati per 4 settimane sono stati osservati molti più casi di recidiva della malattia rispetto alle 6 settimane. I ricercatori hanno anche evidenziato che gli individui recidivanti se ritrattati per 12 settimane hanno buone speranze di raggiungere l’SVR.

Quattro settimane di trattamento risultano non efficaci per trattare i pazienti con epatite C e fibrosi lieve mentre le 6 settimane hanno una efficacia moderata. Inoltre, l’aggiunta delle molecole GS969 e GS9451 non è un valore aggiunto non producendo differenza statisticamente significativa rispetto al trattamento con la sola combinazione di ledipasvir e sofosbuvir.
Le donne e gli individui con bassa carica virale al basale più facilmente raggiungevano l’SVR12.

Sempre durante l’ILC2015 è stato presentato sotto forma di ePoster late-breaker (ePoster no. LP03), uno studio di Fase II della terapia a tripla combinazione, composta da una combinazione a dose fissa di SOF/GS-5816 più GS-9857, condotto tra pazienti con genotipo 1. Questa combinazione ha dimostrato percentuali di risposta virologica sostenuta (SVR12) dopo sei settimane di trattamento pari al 93% (n=14/15) tra i pazienti non cirrotici naïve al trattamento, 87% (n=13/15) tra i pazienti cirrotici naïve al trattamento e 67% (n=20/30) tra coloro che avevano fallito la terapia con due o più agenti antivirali ad azione diretta (DAA). Anche in questo caso pero’ il regime di quattro settimane ha determinato una percentuale subottimale di SVR12 pari al 27% (n=4/15).

Per l’azienda produttrice, Gilead Sciences, questi dati supportano il continuo sviluppo di GS-9857 e il potenziale per una terapia a tripla combinazione, interamente orale, contenente Sovaldi, GS-5816 e GS-9857, per cercare di ridurre ulteriormente la durata del trattamento nei pazienti affetti da epatite C.

Sono stati anche avviati studi supplementari di Fase II, al fine di valutare ulteriormente la durata appropriata del trattamento con questo regime in tutti i pazienti, a prescindere dal genotipo, inclusi quelli che hanno fallito una precedente terapia con antivirali ad azione diretta e quelli con cirrosi anche perché questa combinazione è risultata ben tollerata e non ha comportato l’insorgenza di effetti avversi gravi.

Anche altre aziende continuano a ottenere risultati positivi da regimi sempre più brevi. E’ il caso delle molecole in sviluppo da parte di Achillion Pharmaceuticals e che fanno “paura” a molte big pharma. ACH-3102, infatti, ha dimostrato risultati di fase II promettenti soprattutto quando combinato con il sofosbuvir. Solo 6 settimane porterebbero a SVR vicine al 100%.

L’Achillion ha anche precisato che un’altra sua molecola, ACH-3422, può dimostrare di essere altrettanto potente come sofosbuvir e raggiungere i tassi di guarigione di breve durata simili quando accoppiato con ACH-3102.

Questi risultati andranno confermati e valutati anche nella real life in cui potrebbero verificarsi recidive maggiori nei casi di trattamenti ultrashort.

In conclusione, come ha dichiarato a PharmaStar la dr.ssa Maurizia Brunetto, Direttore UO Epatologia - Centro di Riferimento Regionale per la diagnosi e cura delle epatopatie croniche e del tumore di fegato- Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana: “La potenza antivirale del farmaco è fondamentale per bloccare la produzione di virus nell’epatocita che è infetto ma per eradicare l’infezione nell’individuo dobbiamo dare il tempo all’eliminazione delle cellule infette. Questo tempo è variabile da soggetto a soggetto, è più lungo sicuramente nel soggetto con malattia più avanzata ed in certi genotipi e conseguentemente la ricerca del trattamento sempre più breve potrà portare a un rischio di recidive superiori. Tenendo conto che le terapie attuali durano 3, massimo 6 mesi al momento ci dobbiamo concentrare più sull’ottimizzare queste terapie e il risultato che è già molto buono, piuttosto che pensare ad accorciare ulteriormente la terapia.”

Fonte: pharmastar.it