Epatite C: studio ALLY-1 mostra il 94% di guarigioni con daclatasvir

28/04/2015

I pazienti trapiantati con genotipo 1a hanno raggiunto una SVR12 pari al 97%

I pazienti trapiantati con genotipo 3 hanno raggiunto una SVR12 pari al 91%

Non rilevata alcuna necessità di cambiare i regimi di trattamento post-trapianto già in corso

27 Aprile 2015 – Bristol-Myers Squibb ha annunciato il raggiungimento degli endpoint primari nello studio ALLY-1, lo studio clinico di fase III che ha preso in esame un regime terapeutico di 12 settimane a base di daclatasvir e sofosbuvir, somministrati una volta al giorno in associazione a ribavirina, per il trattamento dei pazienti con infezione cronica da virus dell’epatite C (HCV) con cirrosi avanzata o recidiva di HCV post-trapianto epatico. I dati sono stati presentati a Vienna come late-breaker in occasione dell’International Liver Congress™, il meeting annuale della Società Europea per lo Studio del Fegato (EASL).

“I risultati dello studio ALLY-1 indicano il potenziale del regime sperimentale a base di daclatasvir in una popolazione di pazienti i cui bisogni restano ad oggi altamente disattesi, nonostante i recenti progressi nel trattamento dell’epatite C”, ha affermato Fred Poordad, M.D., Lead Investigator per ALLY-1 e Clinical Professor of Medicine presso il Health Science Center della University of Texas di San Antonio. “I pazienti trapiantati assumono diversi farmaci immunosoppressori per prevenire il rigetto e questo complica il trattamento dell’epatite C. In ALLY-1 non abbiamo osservato alcuna interazione farmacologica tra le terapie per il trapianto e quelle per l’epatite C e non si è verificato alcun bisogno di aggiustamento del dosaggio dei trattamenti relativi al trapianto, assunti dai pazienti durante la terapia a base di daclatasvir, che ha portato a tassi elevati di risposta virologica sostenuta a 12 settimane (SVR12)”.

Gli endpoint primari dello studio sono stati raggiunti, mostrando una SVR12 pari al 95% dei pazienti trapiantati con genotipo 1 e all’82% dei pazienti con genotipo 1 con cirrosi in fase avanzata. Sul totale dei partecipanti allo studio ALLY-1, la SVR12 ha raggiunto percentuali pari al 94% in quei pazienti con recidiva di HCV post-trapianto e all’83% in tutti i pazienti con cirrosi avanzata.

Il sistema di classificazione di Child-Pugh è comunemente usato per valutare la gravità e la prognosi delle epatopatie croniche e in particolare della cirrosi, attraverso l’uso di una scala da A a C (dove C corrisponde allo stadio più avanzato) per classificare la progressione della malattia. I pazienti con cirrosi di classe C sono scompensati e spesso presentano condizioni di stadio terminale come ascite (accumulo di liquidi nell’addome), coma epatico (confusione o alterazione del livello di coscienza dovuta all’incapacità del fegato di rimuovere le tossine dal sangue) e disfunzioni epatiche3, che possono complicare il trattamento. Lo studio ALLY-1 ha coinvolto 16 pazienti con cirrosi scompensata di classe Child-Pugh C; 9 di essi (56%) hanno raggiunto la SVR12.

Nel corso dello studio, 4 pazienti con cirrosi avanzata hanno ricevuto un trapianto di fegato durante il trattamento; 3 dei 4 hanno continuato il trattamento dopo il trapianto (vedi disegno dello studio di seguito) e tutti i 4 pazienti hanno raggiunto la SVR12.

Nello studio non sono stati osservati eventi avversi gravi correlati al farmaco sperimentale durante la fase di trattamento. Gli eventi avversi più comuni (≥10%) sono stati cefalea (15%, 36%), affaticamento (18%, 28%), anemia (20%, 19%), diarrea (8%, 19%), nausea (17%, 6%), e artralgia (2%, 13%), rispettivamente nella coorte con cirrosi avanzata e in quella post-trapianto. Un paziente ha interrotto la terapia dopo 31 giorni a causa della cefalea, ma ha comunque raggiunto la SVR12. Nove pazienti nella coorte con cirrosi hanno presentato recidive post-trattamento e uno ha riportato HCV-RNA rilevabile al termine del trattamento; non sono stati riscontrati breakthrough virologici durante il trattamento. Tre pazienti (genotipi 1a, 1b, 3) nella coorte post-trapianto hanno riportato recidive. Tutti i 12 pazienti recidivanti sono stati ritrattati con daclatasvir + sofosbuvir e ribavirina per 24 settimane.

A livello globale, l’HCV costituisce la principale indicazione per il trapianto epatico. In assenza di trattamento, l’infezione da HCV del nuovo fegato dopo il trapianto è inevitabile e fino al 30% dei pazienti va incontro ad una rapida progressione a cirrosi e morte entro 5 anni. Lo studio ALLY-1 è il terzo studio di cui vengono pubblicati i risultati nell’ambito del programma ALLY di fase III, che prende in esame daclatasvir in combinazione con sofosbuvir in molteplici popolazioni di pazienti con bisogni ampiamente non soddisfatti, progetto centrale tra i focus di ricerca di Bristol-Myers Squibb. Gli studi ALLY-2 e ALLY-3 sono stati presentati rispettivamente in occasione della Conference for Retroviral and Opportunistic Infections 2015 e del The Liver Meeting 2014 promosso dalla American Association for the Study of the Liver, inoltre le sub-analisi dei due studi con il regime a base di daclatasvir e sofosbuvir senza ribavirina sono state presentate nella sessione poster dell’EASL 2015.

Inoltre, l’EASL ha incluso il regime a base di daclatasvir e sofosbuvir nelle linee guida 2015 per il trattamento dell’epatite C, come il primo trattamento per i pazienti con genotipo 3. Le attuali linee guida EASL riportano i regimi a base di daclatasvir e sofosbuvir come opzioni terapeutiche per tutti i genotipi del virus HCV e per i pazienti con coinfezione HCV/HIV. (Le linee guida sono disponibili a questo link.)

Altre presentazioni di Bristol-Myers Squibb all’International Liver Congress hanno riguardato i dati dei programmi di uso compassionevole nell’Unione Europea (UE), che si sono aggiunti alle evidenze cliniche a supporto dell’utilizzo dei regimi a base di daclatasvir per il trattamento dei pazienti con particolari condizioni della malattia (HCV) e che presentano elevati bisogni clinici ancora insoddisfatti.

“I risultati dello studio ALLY-1 consolidano quanto emerso dagli studi ALLY-2 e ALLY-3, dimostrando la versatilità del regime a base di daclatasvir nel curare l’infezione da HCV in molteplici popolazioni di pazienti storicamente difficili da gestire, quali i pazienti con genotipo 3, con coinfezione da HIV/HCV e con cirrosi scompensata”, ha spiegato Douglas Manion, M.D., Head of Specialty Development di Bristol-Myers Squibb. “I pazienti sottoposti a trapianto epatico e i pazienti cirrotici rappresentano un bisogno ancora irrisolto e continuano a costituire una sfida rispetto ai regimi attualmente disponibili”.

ALLY-1: Disegno dello studio

In questo studio clinico in aperto di fase III sono stati arruolati sia pazienti naïve, sia pazienti già sottoposti a trattamento, con infezione da HCV con qualsiasi genotipo, classificati in due coorti: con cirrosi avanzata (n=60) e con recidiva di HCV post-trapianto epatico (n=53). Tutti i pazienti sono stati trattati con daclatasvir 60 mg + sofosbuvir 400 mg una volta al giorno, in aggiunta a ribavirina con un dosaggio iniziale di 600 mg/die (adattato sulla base dei livelli di emoglobina e della clearance della creatinina) per 12 settimane. Erano ammessi pazienti in cura con diversi agenti immunosoppressori. Nella coorte di pazienti con cirrosi, i pazienti che venivano sottoposti a trapianto durante il trattamento, potevano ricevere altre 12 settimane di trattamento subito dopo il trapianto, indipendentemente dalla durata del trattamento ricevuto prima del trapianto. L’endpoint primario era il tasso di SVR12 (definito come HCV-RNA

Epatite C

L’epatite C è un virus che colpisce il fegato e che si trasmette tramite contatto diretto con sangue o derivati ematici infetti. Nel mondo circa 170 milioni di persone sono affette da epatite C. Fino al 90% dei pazienti con epatite C non riesce a debellare il virus spontaneamente e sviluppa infezione cronica. Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità, fino al 20% dei pazienti affetti da epatite C cronica sviluppa la cirrosi; di questi, fino al 20% può progredire in tumore del fegato.

Il portfolio di Bristol-Myers Squibb in HCV

L’impegno della ricerca di Bristol-Myers Squibb è focalizzato su molecole in fase di sviluppo avanzato per offrire ai pazienti con epatite C il massimo valore possibile. Al centro della nostra pipeline è daclatasvir, un inibitore del complesso di replicazione NS5A, che continua ad essere studiato in regimi multipli di trattamento e in pazienti con co-morbilità.

Daclatasvir ha ricevuto l’approvazione europea ad Agosto 2014 per l’uso in combinazione con altri farmaci nei genotipi 1, 3 e 4 per il trattamento dell’infezione cronica da virus dell’epatite C (HCV) in pazienti adulti. Oltre l’Europa, daclatasvir è approvato in Giappone e in vari Paesi del Sud America e America Latina, Medio Oriente e Asia Pacifica. Inoltre, negli Stati Uniti è stata presentata domanda alla FDA per il regime daclatasvir e sofosbuvir per il trattamento dei pazienti con genotipo 3.