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Indicazioni e controindicazioni

L’approvazione Europea

Sofosbuvir è stato studiato sul virus dell'epatite C (HCV) di genotipo 1, 2, 3, 4, 5, 6.

L'efficacia di sofosbuvir è stata confermata nei pazienti con genotipo 1 - 4, compresi quelli in attesa di trapianto di fegato a causa del tumore del fegato e con coinfezione da HCV/HIV-1.
I dati clinici a supporto dell'uso di sofosbuvir nei pazienti con i genotipi 5 e 6 sono limitati.

Nel gennaio 2014, EMA (Agenzia Europea del Farmaco) ha rilasciato l’autorizzazione al commercio in ambito comunitario del sofosbuvir estendendo nel Giugno 2017 le indicazioni terapeutiche anche in età pediatrica. 

. Leggi le indicazioni terapeutiche approvate (Tab. 1) che includono:

Pazienti adulti e adolescenti di età compresa tra i 12 <18 anni di età con epatite cronica da epatite C con genotipo 1, 2, 3, 4, 5, 6

    • che non si sono mai sottoposti a nessun trattamento antivirale (Pazienti Naïve);
    • che si sono già sottoposti a uno o più trattamenti antivirali con interferone alfa (peghilato o non peghilato) singolarmente o in combinazione con ribavirina, che hanno avuto una recidiva della malattia (Relapser), che hanno risposto parzialmente (Partial Responder) o che non hanno risposto del tutto (Null Responder).

La terapia, con peg-interferone e ribavirina, o solo con ribavirina e/o altri antivirali differisce a seconda del genotipo virale e della condizione clinica.

Tab. 1: Indicazioni terapeutiche approvate. - Fonte: EMA-Agenzia Europea del farmaco

Popolazione di pazienti* Trattamento Durata
Pazienti con epatite cronica di genotipo 1, 4, 5 o 6 sofosbuvir +
ribavirina + peg-interferone alfa
12 settimane1,2
sofosbuvir + ribavirina
Da utilizzare solo per i pazienti non eleggibili o intolleranti a peg-interferone alfa
24 settimane
Pazienti con epatite cronica di genotipo 2 sofosbuvir + ribavirina 12 settimane2
Pazienti con epatite cronica di genotipo 3 sofosbuvir +
ribavirina + peg-interferone alfa
12 settimane2
sofosbuvir + ribavirina 24 settimane
Pazienti con epatite cronica in attesa di trapianto di fegato sofosbuvir + ribavirina Fino al trapianto di fegato3

*Include i pazienti con co-infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV).

  1. Per i pazienti con infezione da HCV di genotipo 1 precedentemente trattati, non esistono dati relativi all’associazione di sofosbuvir, ribavirina e peg-interferone alfa.
  2. Si deve prendere in considerazione la possibilità di estendere la durata della terapia oltre 12 settimane e fino a 24 settimane, specialmente per i sottogruppi che presentano uno o più fattori storicamente associati a bassi tassi di risposta alle terapie a base di interferone (ad es. fibrosi/cirrosi avanzata, concentrazioni virali basali elevate, etnia nera, genotipo IL28B non-CC , precedente assenza di risposta alla terapia con peginterferone alfa e ribavirina).
  3. Vedere popolazioni particolari di pazienti: pazienti in attesa di trapianto di fegato.

Indicazioni (in Italia)

In quali pazienti è stato autorizzato l’utilizzo di sofosbuvir in Italia

Il 5 Dicembre 2014, AIFA (Agenzia Italiana del farmaco) ha autorizzato l’utilizzo del sofosbuvir nel nostro Paese.


NOTA: dal 1 giugno 2017, il sofosbuvir è stato riclassificato e posto in Fascia C come specificato nella Determina n. 959/2017 , pertanto non viene più rimborsato dal SSN.

In Italia tutti i pazienti sono candidabili al trattamento, per effetto della Determina n. 500/2017 di AIFA pubblicata in Gazzetta Ufficiale il 30/3/2017.

I nuovi criteri di accesso sono elencati qui sotto:

    1. Pazienti con cirrosi in classe di Child A o B e/o con HCC con risposta completa a terapie resettive chirurgiche o loco-regionali non candidabili a trapianto epatico nei quali la malattia epatica sia determinante per la prognosi.
    2. Epatite ricorrente HCV-RNA positiva del fegato trapiantato in paziente stabile clinicamente e con livelli ottimali di immunosoppressione.
    3. Epatite cronica con gravi manifestazioni extra-epatiche HCV-correlate (sindrome crioglobulinemica con danno d'organo, sindromi linfoproliferative a cellule B, insufficienza renale).
    4. Epatite cronica con fibrosi METAVIR F3 (o corrispondente Ishak ).
    5. In lista per trapianto di fegato con cirrosi MELD <25 e/o con HCC all'interno dei criteri di Milano con la possibilita di una attesa in lista di almeno 2 mesi.
    6. Epatite cronica dopo trapianto di organo solido (non fegato) o di midollo in paziente stabile clinicamente e con livelli ottimali di immunosoppressione.
    7. Epatite cronica con fibrosi METAVIR F2 (o corrispondente Ishak) e/o comorbilità a rischio di progressione del danno epatico [coinfezione HBV, coinfezione HIV, malattie croniche di fegato non virali, diabete mellito in trattamento farmacologico, obesità (body mass index ≥30 kg/m2), emoglobinopatie e coagulopatie congenite].
    8. Epatite cronica con fibrosi METAVIR F0-F1 (o corrispondente Ishak) e/o comorbilità a rischio di progressione del danno epatico [coinfezione HBV, coinfezione HIV, malattie croniche di fegato non virali, diabete mellito in trattamento farmacologico, obesità (body mass index ≥30 kg/m2), emoglobinopatie e coagulopatie congenite].
    9. Operatori sanitari infetti.
    10. Epatite cronica o cirrosi epatica in paziente con insufficienza renale cronica in trattamento emodialitico.
    11. Epatite cronica nel paziente in lista d'attesa per trapianto di organo solido (non fegato) o di midollo.

Quale relazione esiste tra le scale Metavir, Ishak e Fibroscan?

Semplifichiamo ed illustriamo nella tabella che segue le corrispondenze tra queste tre scale di misurazione del grado di fibrosi, cioè la gravità della malattia.

I valori della scale Metavir e Ishak si ottengono attraverso una biopsia epatica, mentre il Fibroscan è un esame più semplice, paragonabile ad una ecografia.

METAVIR (con biopsia) ISHAK (con biopsia) FIBROSCAN*
F0 S0 < 5 kPa
F1 S1 < 7 kPa
F2 S2, S3 Fino a 9.9 kPa
F3 S4, S5 ≥ 10 kPa
F4 S6 ≥ 13 kPa

Trattamento con sofosbuvir in gruppi di pazienti particolari

Anziani
Un aggiustamento della dose nei pazienti anziani non è giustificato.

Compromissione renale
Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose per sofosbuvir. La sicurezza e la dose appropriata di sofosbuvir non sono state stabilite in pazienti con grave compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata [estimated glomerular filtration rate, eGFR] <30 mL/min/1,73 m2) o nefropatia terminale (end stage renal disease, ESRD) che rende necessaria l’emodialisi.

Compromissione epatica (cirrosi scompensata)
Nei pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o grave (classe A, B o C secondo Child-Pugh-Turcotte [CPT]) non è necessario alcun aggiustamento della dose per sofosbuvir. La sicurezza e l’efficacia di sofosbuvir nei pazienti con cirrosi scompensata non sono state stabilite.

Pazienti in attesa di trapianto di fegato
La durata della somministrazione di sofosbuvir nei pazienti in attesa di trapianto di fegato deve essere stabilita in base alla valutazione dei potenziali benefici e rischi per il singolo paziente.

Riceventi trapianto di fegato
Sofosbuvir in associazione a ribavirina è raccomandato per 24 settimane nei riceventi trapianto di fegato. Si raccomanda una dose iniziale di ribavirina di 400 mg somministrata per via orale, suddivisa in due dosi, con del cibo. Se la dose iniziale di ribavirina è ben tollerata, la dose può essere aumentata gradualmente fino a un massimo di 1.000-1.200 mg al giorno in base al peso corporeo. Se la dose iniziale di ribavirina non è ben tollerata, la dose deve essere ridotta come clinicamente indicato in base ai livelli di emoglobina

Popolazione pediatrica
Negli adolescenti di età compresa tra 12 e < 18 anni, la dose raccomandata di sofosbuvir è una compressa da 400 mg per via orale una volta al giorno, da assumersi con il cibo. Sofosbuvir deve essere usato in associazione ad altri medicinali. La monoterapia con sofosbuvir non è raccomandata. Il regime terapeutico e la durata del trattamento raccomandati per la terapia di associazione con Sofosbuvir sono riportati nella Tabella 2 e nella Tabella 3

Tabella 2: Regime terapeutico e durata del trattamento raccomandati negli adolescenti di età compresa tra 12 e < 18 anni trattati con sofosbuvir

Popolazione di pazienti* Trattamento e durata della terapia*
Pazienti con CHC di genotipo 2 sofosbuvir + ribavirina1 per 12 settimane2
Pazienti con CHC di genotipo 3 sofosbuvir + ribavirina1 per 24 settimane

*Include i pazienti con co-infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV).

  1. Fare riferimento alla Tabella 3 per le raccomandazioni sulla dose di ribavirina in base al peso
  2. Si deve prendere in considerazione la possibilità di estendere la durata della terapia oltre 12 settimane e fino a 24 settimane, specialmente per i sottogruppi che presentano uno o più fattori storicamente associati a bassi tassi di risposta alle terapie a base di interferone (ad es. fibrosi/cirrosi avanzata, concentrazioni virali basali elevate, etnia nera, genotipo IL28B non-CC, precedente assenza di risposta alla terapia con peginterferone alfa e ribavirina)

Tabella 3: Dose raccomandata di ribavirina per la terapia di associazione con sofosbuvir negli adolescenti di età compresa tra 12 e < 18 anni

Peso corporeo in Kg Dose giornaliera di ribavirina*
< 47 15 mg/giorno
47-49 600 mg/giorno
50-65 800 mg/giorno
66-80 1000 mg/giorno
> 81 1200 mg/giorno

*La dose giornaliera di ribavirina si basa sul peso corporeo e deve essere somministrata per via orale, suddivisa in due dosi, da assumersi con il cibo.

Modifiche della dose nella popolazione pediatrica
Non è raccomandata una riduzione della dose di sofosbuvir. Qualora un paziente presenti una reazione avversa grave potenzialmente correlata a ribavirina, la dose di ribavirina deve essere modificata o la somministrazione deve essere interrotta, se necessario, fino a che la reazione avversa non sia regredita o risulti di minore entità. Si faccia riferimento alle informazioni di prescrizione di ribavirina per le indicazioni sulle modifiche della dose e sull’interruzione della somministrazione.

Interruzione della somministrazione negli adulti e negli adolescenti
Se il trattamento con gli altri medicinali utilizzati in associazione a Sofosbuvir viene interrotto definitivamente, anche la somministrazione di Sofosbuvir deve essere interrotta.


Controindicazioni

Di seguito vengono riportate le principali controindicazioni al trattamento

  • Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti;
  • Assunzione concomitante di iperico, rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenobarbital e fenitoina.
  • intolleranze già previste per l'assunzione di interferone peghilato o ribavirina, quali:
    • intolleranza alla terapia per sviluppo di severi effetti collaterali (depressione severa, anemia non controllabile, malattie autoimmuni);
    • cirrosi scompensata con: ascite, emorragia digestiva ed encefalopatia epatica in atto o pregressa;
    • gravi patologie associate (cardiopatie, malattie polmonari, malattie autoimmuni, psichiatriche, oculistiche o epilessia) che possono ulteriormente peggiorare in corso di trattamento o comunque tali da non giustificare un trattamento antivirale.
    • gravidanza o allattamento al seno (la gravidanza deve essere evitata durante il trattamento e per 6 mesi dopo la fine del trattamento).

Nota: I pazienti intolleranti all’interferone possono optare per un trattamento solo con ribavirina o in associazione con altri antivirali ad azione diretta disponibili sul mercato (ad esclusione di boceprevir e telaprevir), ma questo va discusso con il medico curante.


Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Bradicardia severa e blocco cardiaco
Casi di bradicardia severa e blocco cardiaco sono stati osservati quando sofosbuvir è usato in associazione con daclatasvir e amiodarone in concomitanza, con o senza altri farmaci che riducono la frequenza cardiaca. Il meccanismo non è stato stabilito.
L’uso concomitante di amiodarone è stato limitato mediante lo sviluppo clinico di sofosbuvir più antivirali ad azione diretta (DAA). I casi possono avere esito fatale, pertanto nei pazienti trattati con sofosbuvir + daclatasvir amiodarone deve essere usato solo quando le terapie antiaritmiche alternative non sono tollerate o sono controindicate.
Nel caso in cui si consideri necessario l’uso concomitante di amiodarone, si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti all’inizio della terapia con sofosbuvir + daclatasvir. I pazienti identificati come ad alto rischio di bradiaritmia devono essere monitorati ininterrottamente per 48 ore, in un opportuno contesto clinico.
A causa della lunga emivita di amiodarone, un adeguato monitoraggio deve essere previsto anche per i pazienti che hanno interrotto il trattamento con amiodarone negli ultimi mesi e devono iniziare il trattamento con sofosbuvir in associazione con daclatasvir.
Tutti i pazienti trattati con sofosbuvir + daclatasvir in associazione ad amiodarone, con o senza altri farmaci che riducono la frequenza cardiaca, devono essere avvertiti inoltre dei sintomi di bradicardia e blocco cardiaco e avvisati di rivolgersi al medico con urgenza nel caso in cui compaiano.

Pazienti precedentemente trattati con infezione da HCV di genotipo 1, 4, 5 e 6
Sofosbuvir non è stato studiato in uno studio di fase 3 in pazienti precedentemente trattati con altri trattamenti e con infezione da HCV di genotipo 1, 4, 5 e 6. La durata ottimale del trattamento in questa popolazione non è quindi stata stabilita.
Si deve prendere in considerazione la possibilità di trattare questi pazienti e di estendere la durata della terapia con sofosbuvir, peginterferone alfa e ribavirina oltre 12 settimane e fino a 24 settimane, specialmente per i sottogruppi che presentano uno o più fattori storicamente associati a bassi tassi di risposta alle terapie a base di interferone (fibrosi/cirrosi avanzata, concentrazioni virali basali elevate, etnia nera, genotipo IL28B non-CC).

Trattamento di pazienti con infezione da HCV di genotipo 5 o 6
I dati clinici a supporto dell’uso di sofosbuvir nei pazienti con infezione da HCV di genotipo 5 e 6 sono molto limitati.

Terapia senza interferone per l’infezione da HCV di genotipo 1, 4, 5 e 6
I regimi con sofosbuvir senza interferone per i pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, 4, 5 e 6 non sono stati valutati in studi di fase 3. Il regime ottimale e la durata del trattamento non sono stati stabiliti. Tali regimi devono essere utilizzati solo per i pazienti intolleranti o non eleggibili alla terapia con interferone e che devono essere trattati con urgenza.

Somministrazione in associazione con altri antivirali ad azione diretta nei confronti dell’HCV
Sofosbuvir deve essere somministrato in associazione con altri medicinali antivirali ad azione diretta solo se si ritiene, sulla base dei dati disponibili, che i benefici superino i rischi. Non vi sono dati a supporto della somministrazione di sofosbuvir in associazione con telaprevir o boceprevir. Tale somministrazione congiunta non è raccomandata.

Gravidanza e uso concomitante di ribavirina
Quando sofosbuvir viene utilizzato in associazione a ribavirina o peginterferone alfa/ribavirina, le donne in età fertile o i loro partner di sesso maschile devono usare una misura contraccettiva efficace durante il trattamento e per il periodo successivo al trattamento raccomandato nel Riassunto delle caratteristiche del prodotto della ribavirina.

Uso con induttori moderati della P-gp
I medicinali che sono induttori moderati della P-gp nell’intestino (ad es. oxcarbazepina e modafinil) possono ridurre la concentrazione plasmatica di sofosbuvir, con conseguente ridotto effetto terapeutico di Sofosbuvir. La somministrazione congiunta di questi medicinali con Sofosbuvir non è raccomandata.

Compromissione renale
La sicurezza di sofosbuvir non è stata determinata in soggetti con grave compromissione renale (eGFR <30 mL/min/1,73 m2) o nefropatia terminale (ESRD: end stage renal disease) che rende necessaria l’emodialisi. La dose appropriata, inoltre, non è stata stabilita. Quando sofosbuvir viene utilizzato in associazione a ribavirina o peginterferone alfa/ribavirina, fare riferimento anche al Riassunto delle caratteristiche del prodotto della ribavirina per i pazienti con clearance della creatinina (CrCl) <50 mL/min

Co-infezione HCV/HBV (virus dell’epatite B)
Non vi sono dati relativi all’uso di sofosbuvir in pazienti con co-infezione HCV/HBV.

Popolazione pediatrica
L’uso di sofosbuvir non è raccomandato nei pazienti pediatrici di età < 12 anni perché la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite in tale popolazione.

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