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Sviluppo di resistenze o ceppi resistenti

Il virus dell'epatite C, nell'atto di replicarsi o riprodursi, compie una serie di errori: in altre parole, non riesce a replicare una copia perfetta di sé stesso, ed il risultato di questo "errore di trascrizione" sono miliardi di virus diversi l'uno dall'altro che persistono nel sangue del malato.

Se tra questi mutanti virali – così simili ma diversi uno dall'altro – ne esiste una specifica tipologia con caratteristiche tali da renderlo capace di replicarsi anche in presenza di un farmaco antivirale, questo ceppo si riprodurrà, e si amplificherà a tal punto da rendere la maggioranza del virus circolante resistente al farmaco.


Lo sviluppo di resistenze può avvenire per diverse cause

  • potenza del farmaco inadeguata
  • quantità del farmaco inadeguata
  • aderenza inadeguata ( non assumere il farmaco alle modalità prescritte)
  • resistenze preesistenti (anche attraverso l'esposizione ad altri antivirali)
  • imprevedibile insorgenza di mutazioni che rendono il farmaco inattivo su quel particolare tipo di virus

Gli studi con sofosbuvir/velpatasvir hanno evidenziato che:

Sono state condotte analisi per esplorare l’associazione tra varianti resistenti al farmaco relative all’NS5A pre-esistenti prima dell’inizio del trattamento e esiti del trattamento per pazienti senza cirrosi o con cirrosi compensata in tre studi clinici di fase 3 (ASTRAL-1, ASTRAL-2 e ASTRAL-3). Dei 1.035 pazienti trattati con sofosbuvir/velpatasvir nei tre studi clinici di fase 3, 1.023 pazienti erano inclusi nell’analisi delle mutazioni dell’NS5A. Nell’analisi raggruppata degli studi di fase 3, 380/1.023 (37%) dei virus dei pazienti aveva mutazioni dell’NS5A prima dell’inizio del trattamento. I pazienti con infezione da HCV di genotipo 2, 4 e 6 avevano una prevalenza più alta di mutazioni dell’NS5A (70%, 63% e 52%, rispettivamente) rispetto ai pazienti infettati con HCV di genotipo 1 (23%), genotipo 3 (16%) e genotipo 5 (18%). Le mutazioni preesistenti non hanno avuto un impatto rilevante sui tassi di SVR12 in pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 4, 5 e 6. I pazienti infettati con il genotipo 3 con mutazione dell’NS5A Y93H preesistente avevano un tasso di SVR12 inferiore rispetto ai pazienti senza tale mutazione dopo il trattamento con Sofosbuvir/velpatasvir per 12 settimane. Nello studio ASTRAL-3, la mutazione Y93H è stata rilevata prima del trattamento nel 9% dei pazienti trattati con sofosbuvir/velpatasvir.

I dati in vitro suggeriscono che la maggioranza delle mutazioni dell’NS5A che conferiscono resistenza a sofosbuvir/velpatasvir sono rimaste suscettibili a velpatasvir. Velpatasvir è stato pienamente attivo contro la sostituzione S282T dell’NS5B associata a resistenza a sofosbuvir, mentre tutte le sostituzioni dell’NS5A associate a resistenza a velpatasvir erano pienamente suscettibili a sofosbuvir. Sia sofosbuvir, sia velpatasvir sono stati pienamente attivi nei confronti di sostituzioni associate a resistenza ad altre classi di antivirali ad azione diretta con diversi meccanismi d’azione, come gli inibitori non nucleosidici dell’NS5B e gli inibitori della proteasi NS3. Pochi sono i dati sull'utilizzo di sofosbuvir/velpatasvir in pazienti con precedente fallimento di terapia contenente un inibitore dell'NS5A; in caso di utilizzo di sofosbuvir/velpatasvir in tali pazienti, è consigliabile estendere la durata della terapia a 24 settimane con eventuale aggiunta di RBV (se tollerata).

Fallimenti
Ho fallito una terapia a base di sofosbuvir/velpatasvir, posso essere trattato con altri antivirali di nuova generazione?

La questione dei fallimenti e ritrattamento con farmaci ad azione antivirale diretta di nuova generazione è una tematica ancora ricca di interrogativi, in funzione dell’assenza di dati certi.

In linea generale, dati consistenti indicano che non vi sono preclusioni per il riutilizzo di sofosbuvir in seguito a fallimenti di terapie comprendenti tale farmaco. Infatti, rarissime e non persistenti le mutazioni che conferiscono resistenza a sofosbuvir, per cui tutti i pazienti che hanno fallito simili terapie possono ricorrere a nuovi regimi anche se contenenti sofosbuvir.

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