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Sviluppo di resistenze o ceppi resistenti

Il virus dell'epatite C, nell'atto di replicarsi o riprodursi, compie una serie di errori: in altre parole, non riesce a replicare una copia perfetta di sé stesso, ed il risultato di questo "errore di trascrizione" sono miliardi di virus diversi l'uno dall'altro che persistono nel sangue del malato.

Se tra questi mutanti virali – così simili ma diversi uno dall'altro – ne esiste una specifica tipologia con caratteristiche tali da renderlo capace di replicarsi anche in presenza di un farmaco antivirale, questo ceppo si riprodurrà, e si amplificherà a tal punto da rendere la maggioranza del virus circolante resistente al farmaco.


Lo sviluppo di resistenze può avvenire per diverse cause

  • potenza del farmaco inadeguata
  • quantità del farmaco inadeguata
  • aderenza inadeguata ( non assumere il farmaco alle modalità prescritte)
  • resistenze preesistenti (anche attraverso l'esposizione ad altri antivirali)
  • imprevedibile insorgenza di mutazioni che rendono il farmaco inattivo su quel particolare tipo di virus

Gli studi con glecaprevir/pibrentasvir hanno evidenziato che:

Glecaprevir e pibrentasvir hanno mostrato in vitro una elevata barriera di resistenza alle principali mutazioni, note per ridurre l’efficacia dei farmaci, ed in particolare le sostituzioni importanti per la classe degli inibitori della proteasi dell’HCV in NS3 non hanno avuto alcun impatto sull’attività di glecaprevir, mentre poche altre ne hanno ridotto l’efficacia tra le 20 e le 100 volte.

In modo analogo, le più importanti sostituzioni per la classe di inibitori di NS5A nei genotipi 1-6 non hanno avuto alcun impatto sulle attività di pibrentasvir.

Nello studio clinico MAGELLAN-17 sono stati studiati pazienti con infezione da genotipo 1 (e un numero molto limitato con infezione da genotipo 4) con precedente fallimento a regimi che possono conferire resistenza a glecaprevir/pibrentasvir. Come previsto, il rischio di fallimento è risultato maggiore per i pazienti esposti a entrambe le classi. Nei pazienti che non hanno risposto al ritrattamento con glecaprevir/pibrentasvir in MAGELLAN-1 è stata osservata una generica resistenza cumulativa a entrambe le classi. Non sono disponibili dati sul ritrattamento per i pazienti con infezione da genotipi 2, 3, 5 o 6.

Glecaprevir/pibrentasvir non è raccomandato per il ritrattamento di pazienti precedentemente esposti a inibitori di NS3/4A e/o di NS5A1.

Fallimenti
Ho fallito una terapia a base di glecaprevir/pibrentasvir, posso essere trattato con altri antivirali di nuova generazione?

La questione dei fallimenti e ritrattamento con farmaci ad azione antivirale diretta di nuova generazione è una tematica ancora ricca di interrogativi, in funzione dell’assenza di dati certi.

In linea generale, non vi sono preclusioni per l’utilizzo di inibitori non nucleosidici e nucleosidici dell’NS5B che non è bersaglio dell’azione di glecaprevir/pibrentasvir.
Si rimanda in ogni caso a indagini specifiche per rilevare il quadro generale delle mutazioni eventualmente presenti per poter decidere assieme al medico l’opportunità di un ritrattamento appropriato.

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