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Indicazioni e controindicazioni

L’approvazione Europea

Elbasvir/grazoprevir sono stati studiati sui virus dell'epatite C (HCV) con genotipo 1 e 4.

Nel luglio 2016, EMA (Agenzia Europea del Farmaco) ha rilasciato l’autorizzazione al commercio in ambito comunitario di elbasvir/grazoprevir. Leggi le indicazioni terapeutiche (Tabella 1)

Indicazioni

Pertanto sono candidabili al trattamento:

Pazienti adulti con epatite cronica C con genotipo 1 e 4

    • che non si sono mai sottoposti a nessun trattamento antivirale (Pazienti Naive);
    • che si sono già sottoposti a uno o più trattamenti antivirali con interferone alfa (pegilato o non pegilato) singolarmente o in combinazione con ribavirina, che hanno avuto una recidiva della malattia (Relapser), che hanno risposto parzialmente (Partial Responder) o che non hanno risposto del tutto (Null Responder).

Tabella 1: Durata raccomandata del trattamento con elbasvir/grazoprevir e uso raccomandato di ribavirina in co-somministrazione per alcuni sottogruppi

Popolazione di pazienti Trattamento Durata
Pazienti con Genotipo 1a senza cirrosi o con cirrosi compensata (solo Child-PughA) elbasvir/grazoprevir 12 settimane
  • 16 settimane più ribavirina* deve essere considerato nei pazienti con livello di HCV RNA al basale > 800.000 UI/mL e/o presenza di polimorfismi specifici di NS5A che causano una riduzione di almeno 5 volte dell’attività di elbasvir al fine di minimizzare il rischio di fallimento del trattamento
Pazienti con Genotipo 1b senza cirrosi o con cirrosi compensata (solo Child-PughA) elbasvir/grazoprevir 12 settimane
Pazienti con Genotipo 4 senza cirrosi o con cirrosi compensata (solo Child-PughA) elbasvir/grazoprevir 12 settimane
  • 16 settimane più ribavirina* deve essere considerato nei pazienti con livello di HCV RNA al basale > 800.000 UI/ml al fine di minimizzare il rischio di fallimento del trattamento

* A Negli studi clinici, la dose di ribavirina era basata sul peso (< 66 kg = 800 mg/die, da 66 a 80 kg = 1.000 mg/die, da 81 a 105 kg = 1.200 mg/die, > 105 kg = 1.400 mg/die) e somministrata con cibo in due dosi distinte.

Per il dosaggio della Ribavirina, fare riferimento alle indicazioni contenute nel foglietto illustrativo della Ribavirina.

Indicazioni (in Italia)

In quali pazienti è stato autorizzato l’utilizzo di elbasvir/grazoprevir in Italia

Il 25/01/2017, AIFA (Agenzia Italiana del farmaco) ha autorizzato l’utilizzo di elbasvir/grazoprevir nel nostro Paese, e la conseguente rimborsabilità a carico del Servizio Sanitario Nazionale.

In Italia tutti i pazienti con Genotipo 1 e 4, senza cirrosi o con cirrosi compensata (Child Pugh A) sono candidabili al trattamento con elbasvir/grazoprevir, per effetto della Determina n. 500/2017 di AIFA pubblicata in Gazzetta Ufficiale il 30/3/2017.

I nuovi criteri di accesso sono elencati qui sotto:

    1. Pazienti con cirrosi in classe di Child A o B e/o con HCC con risposta completa a terapie resettive chirurgiche o loco-regionali non candidabili a trapianto epatico nei quali la malattia epatica sia determinante per la prognosi.
    2. Epatite ricorrente HCV-RNA positiva del fegato trapiantato in paziente stabile clinicamente e con livelli ottimali di immunosoppressione.
    3. Epatite cronica con gravi manifestazioni extra-epatiche HCV-correlate (sindrome crioglobulinemica con danno d'organo, sindromi linfoproliferative a cellule B, insufficienza renale).
    4. Epatite cronica con fibrosi METAVIR F3 (o corrispondente Ishak ).
    5. In lista per trapianto di fegato con cirrosi MELD <25 e/o con HCC all'interno dei criteri di Milano con la possibilita di una attesa in lista di almeno 2 mesi.
    6. Epatite cronica dopo trapianto di organo solido (non fegato) o di midollo in paziente stabile clinicamente e con livelli ottimali di immunosoppressione.
    7. Epatite cronica con fibrosi METAVIR F2 (o corrispondente Ishak) e/o comorbilità a rischio di progressione del danno epatico [coinfezione HBV, coinfezione HIV, malattie croniche di fegato non virali, diabete mellito in trattamento farmacologico, obesità (body mass index ≥30 kg/m2), emoglobinopatie e coagulopatie congenite].
    8. Epatite cronica con fibrosi METAVIR F0-F1 (o corrispondente Ishak) e/o comorbilità a rischio di progressione del danno epatico [coinfezione HBV, coinfezione HIV, malattie croniche di fegato non virali, diabete mellito in trattamento farmacologico, obesità (body mass index ≥30 kg/m2), emoglobinopatie e coagulopatie congenite].
    9. Operatori sanitari infetti.
    10. Epatite cronica o cirrosi epatica in paziente con insufficienza renale cronica in trattamento emodialitico.
    11. Epatite cronica nel paziente in lista d'attesa per trapianto di organo solido (non fegato) o di midollo.

Quale relazione esiste tra le scale Metavir, Ishak e Fibroscan?

Semplifichiamo ed illustriamo nella tabella che segue le corrispondenze tra queste tre scale di misurazione del grado di fibrosi, cioè la gravità della malattia.

I valori della scale Metavir e Ishak si ottengono attraverso una biopsia epatica, mentre il Fibroscan è un esame più semplice, paragonabile ad una ecografia.

METAVIR (con biopsia) ISHAK (con biopsia) FIBROSCAN*
F0 S0 < 5 kPa
F1 S1 < 7 kPa
F2 S2, S3 Fino a 9.9 kPa
F3 S4, S5 ≥ 10 kPa
F4 S6 ≥ 13 kPa

Trattamento con elbasvir/grazoprevir in gruppi di pazienti particolari

Anziani
Non sono richiesti aggiustamenti della dose di elbasvir/grazoprevir nei pazienti anziani.

Compromissione renale e malattia renale allo stadio terminale (end stage renal disease, ESRD)
Non sono richiesti aggiustamenti della dose di elbasvir/grazoprevir nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa (inclusi i pazienti sottoposti a emodialisi o dialisi peritoneale).

Compromissione epatica
Non sono richiesti aggiustamenti della dose di elbasvir/grazoprevir nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A). Elbasvir/grazoprevir è controindicato nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa (Child-Pugh B o C). La sicurezza e l’efficacia di elbasvir/grazoprevir non sono state stabilite nei soggetti sottoposti a trapianto di fegato.

Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di elbasvir/grazoprevir nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Pazienti con compromissione epatica moderata o severa (Child-Pugh B o C).

La co-somministrazione con inibitori del polipeptide di trasporto degli anioni organici 1B (OATP1B), quali rifampicina, atazanavir, darunavir, lopinavir, saquinavir, tipranavir, cobicistat o ciclosporina.
La co-somministrazione con induttori del citocromo P450 3A (CYP3A) o della glicoproteina-P (P-gp), quali efavirenz, fenitoina, carbamazepina, bosentan, etravirina, modafinil o erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum).

Avvertenze speciali e Precauzioni d’impiego

L’efficacia di elbasvir/grazoprevir non è stata dimostrata nell’HCV di genotipo 2, 3, 5 e 6. elbasvir/grazoprevir non è raccomandato nei pazienti infettati da questi genotipi.

Aumenti dell’ALT
La percentuale di aumenti tardivi dell’ALT durante il trattamento è direttamente correlato all’esposizione plasmatica a grazoprevir. Durante gli studi clinici con elbasvir/grazoprevir con o senza ribavirina, < 1 % dei soggetti ha manifestato aumenti dell’ALT rispetto ai livelli normali superiori a 5 volte il limite superiore del valore normale (ULN). Percentuali più elevate di aumenti tardivi dell’ALT sono state riscontrate nelle donne (2 % [11/652]), negli asiatici (2 % [4/165]) e nei soggetti di età ≥ 65 anni (2 % [3/187]). Questi aumenti tardivi dell’ALT sono stati riscontrati generalmente alla settimana 8 di trattamento o successivamente.

Devono essere eseguiti test epatici di laboratorio prima della terapia, alla settimana 8 di trattamento e come clinicamente indicato. Per i pazienti sottoposti a 16 settimane di terapia, deve essere eseguito un test epatico di laboratorio aggiuntivo alla settimana 12 di trattamento.

  • Ai pazienti deve essere data istruzione di rivolgersi prontamente al medico in caso di comparsa di affaticamento, debolezza, inappetenza, nausea e vomito, ittero o alterazione del colore delle feci.
  • La sospensione di elbasvir/grazoprevir deve essere valutata se i livelli di ALT sono confermati su valori 10 volte superiori all’ULN.
  • L’uso di elbasvir/grazoprevir deve essere sospeso se l’aumento dell’ALT è accompagnato da segni o sintomi di infiammazione epatica o da un aumento dei valori della bilirubina coniugata, della fosfatasi alcalina o del rapporto internazionale normalizzato (INR).

Ritrattamento
L’efficacia di elbasvir/grazoprevir nei pazienti precedentemente esposti a elbasvir/grazoprevir o a medicinali appartenenti alle medesime classi di elbasvir/grazoprevir (inibitori di NS5A o inibitori di NS3/4A diversi da telaprevir, simeprevir e boceprevir), non è stata dimostrata. Tuttavia, in Italia è stato autorizzato per il ritrattamento la terapia a base di sofosbuvir + elbasvir/grazoprevir, su pazienti con Gt1 e 4 e precedente fallimento a terapia a base di DAA.

Interazioni con altri medicinali
La co-somministrazione di elbasvir/grazoprevir e di inibitori di OATP1B è controindicata in quanto può determinare un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di grazoprevir.
La co-somministrazione di elbasvir/grazoprevir e di induttori del CYP3A o della P-gp è controindicata in quanto può determinare una significativa riduzione delle concentrazioni plasmatiche di elbasvir e grazoprevir e può determinare una riduzione dell’effetto terapeutico di elbasvir/grazoprevir. L’uso concomitante di elbasvir/grazoprevir e inibitori potenti del CYP3A aumenta le concentrazioni di elbasvir e di grazoprevir e la co-somministrazione non è raccomandata.

Co-infezione da HCV/HBV (virus dell’epatite B)
La sicurezza e l’efficacia di elbasvir/grazoprevir non sono state studiate in pazienti con co-infezione da HCV/HBV.

Popolazione pediatrica
Elbasvir/grazoprevir non è raccomandato per l’uso in bambini e adolescenti sotto i 18 anni di età poiché la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite in questa popolazione.

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