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Sviluppo di resistenze o ceppi resistenti

Il virus dell'epatite C, nell'atto di replicarsi o riprodursi, compie una serie di errori: in altre parole, non riesce a replicare una copia perfetta di se stesso, ed il risultato di questo "errore di trascrizione" sono miliardi di virus diversi l'uno dall'altro che persistono nel sangue del malato.

Se tra questi mutanti virali – così simili ma diversi uno dall'altro – ne esiste una specifica tipologia con caratteristiche tali da renderlo capace di replicarsi anche in presenza di un farmaco antivirale, questo ceppo si riprodurrà, e si amplificherà a tal punto da rendere la maggioranza del virus circolante resistente al farmaco.


Lo sviluppo di resistenze può avvenire per diverse cause

  • potenza del farmaco inadeguata
  • quantità del farmaco inadeguata
  • aderenza inadeguata ( non assumere il farmaco alle modalità prescritte)
  • resistenze preesistenti (anche attraverso l'esposizione ad altri antivirali)
  • imprevedibile insorgenza di mutazioni che rendono il farmaco inattivo su quel particolare tipo di virus

Gli studi con daclatasvir hanno evidenziato che:

nei trattamenti con daclatasvir più sofosbuvir +/- ribavirina sono state osservate frequentemente mutazioni sull’NS5A già presenti prima del trattamento, approssimativamente nell'11% di infezione da genotipo 1, nel 50% di infezione da genotipo 2, nell'8% di infezione da genotipo 3 e nel 71% di infezione da genotipo 4.
Tali mutazioni sull’NS5A, presenti all’inizio della terapia, non hanno avuto un impatto negativo sui tassi di cura dei pazienti trattati con sofosbuvir + daclatasvir +/- ribavirina, ad eccezione della mutazione Y93H nell'infezione da genotipo 3 (osservata in 16/192 [8%] dei pazienti) nei quali il tasso di SVR12 è ridotto, specialmente nei pazienti con cirrosi. Il tasso complessivo di cura per i pazienti infetti da genotipo 3 che sono stati trattati per 12 settimane con sofosbuvir + daclatasvir (senza ribavirina) in presenza e in assenza della mutazione Y93H erano rispettivamente 7/13 (54%) e 134/145 (92%). Per i pazienti infetti da genotipo 3 trattati per 12 settimane con sofosbuvir + daclatasvir + ribavirina non c'era nessuna presenza della mutazione Y93H prima del trattamento e pertanto i risultati di SVR non possono essere valutati.
La mutazione S282T, che è associata alla resistenza a sofosbuvir, è emersa solo in 1 paziente infetto con genotipo 3. In pazienti trattati con daclatasvir e sofosbuvir con/senza ribavirina non sono disponibili dati sulle mutazioni associate alla resistenza a daclatasvir oltre i 6 mesi successivi al trattamento.
Al contrario, le mutazioni emergenti associate alla resistenza a daclatasvir sono state osservate persistere per 2 anni dopo il trattamento e oltre per pazienti trattati con altri regimi a base di daclatasvir (non realizzati in Italia).

Quindi, mutazioni pre-esistenti possono determinare resistenza all’azione di daclatasvir, ma pare influenzino in maniera minima il buon esito della terapia.

In sostanza si può affermare che lo sviluppo di resistenze assumendo daclatasvir è molto raro e pertanto il farmaco presenta una buona barriera genetica e la terapia combinata con il sofosbuvir (con o senza ribavirina) presenta elevatissimi tassi di successo anche in presenza di pre-esistenti mutazioni di resistenza al farmaco.

Fallimenti terapeutici

Un paziente che fallisce un trattamento con daclatasvir, si chiede immediatamente:

Posso essere curato con altri antivirali di nuova generazione?

La questione dei fallimenti e ritrattamento con farmaci ad azione antivirale diretta di nuova generazione è una tematica ancora ricca di interrogativi, in funzione dell’assenza di dati certi.

In linea generale, i dati disponibili suggeriscono che pazienti che hanno fallito terapie contenuti daclatasvir potrebbero aver sviluppato mutazioni a carico dell’NS5A, su cui il farmaco agisce. Dati consistenti indicano che mutazioni di questo tipo scompaiono nel tempo.

In particolare:

Fallimento sofosbuvir + daclatasvir: per questi pazienti è opportuno effettuare esami specifici per accertare l’eventuale insorgenza di mutazioni che possono causare la resistenza all’azione di altri eventuali farmaci. In particolare, considerato che mutazioni a carico dell’NS5B su cui agisce sofosbuvir, sono meno frequenti, sarà importante determinare il quadro delle mutazioni su tutti i segmenti (NS3, NS5A, NS5B) in modo da impostare una nuova terapia con combinazione farmacologica appropriata.

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