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Efficacia terapeutica nelle diverse tipologie di pazienti

Daclatasvir è stato studiato come terapia di combinazione per il trattamento dell’infezione da HCV in diversi genotipi.

Nella terapia di combinazione con sofosbuvir, daclatasvir si è dimostrato efficace anche in sottopopolazioni difficili da trattare quali i Genotipo 1 e Genotipo 3 mai trattati con grado di fibrosi avanzata e malattia del fegato compensata (inclusa la cirrosi) e Genotipo 1 che avevano fallito un precedente trattamento con telaprevir o boceprevir. Nella terapia di combinazione con pegIFNα-2a/ribavirina, daclatasvir ha dimostrato nei soggetti con Genotipo 4 mai trattati, inclusi anche i cirrotici, un profilo beneficio-rischio favorevole.

Daclatasvir è stato studiato in un programma globale di sviluppo clinico in cui più di 6.000 soggetti sono stati esposti a daclatasvir, attraverso gli studi di Fase I, II, III. Da questo programma clinico tre sono gli studi cardine:

Riportiamo i risultati degli studi che hanno permesso la registrazione di daclatasvir

Genotipo 1,2,3 – studio AI444040
Genotipo 1,4 – Studio AI444010
Genotipo 4 – Studio AI444042

Studi clinici di fase III a supporto dell’efficacia di daclatasvir

Genotipo 1,2,3,4,5,6 – Studio ALLY 1 – Pazienti con cirrosi avanzata o recidiva di HCV post-trapianto epatico
Genotipo 1,2,3,4,5,6 – Studio ALLY 2 – Pazienti coinfetti HCV/HIV
Genotipo 3 – Studio ALLY 3 - Pazienti mai trattati o che hanno fallito un trattamento

Genotipo 1,2,3 – studio AI444040 (daclatasvir in associazione a sofosbuvir con o senza ribavirina)

Lo studio ha soddisfatto l’endpoint primario ad indicare che il trattamento orale una volta al giorno di daclatasvir in combinazione con sofosbuvir rappresenta una strategia terapeutica efficace nel trattamento dei pazienti affetti da HCV Genotipo 1, 2 e 3 inclusi i pazienti con genotipo 1 che hanno fallito un precedente trattamento con gli inibitori di proteasi.

Lo studio condotto è stato condotto su 211 adulti senza cirrosi. Tra i 167 pazienti con infezione da HCV genotipo 1, 126 erano naïve al trattamento e 41 avevano fallito precedente terapia con un regime contenente un inibitore della proteasi (PI) (boceprevir o telaprevir).
La SVR12 è stata raggiunta dal 99% dei pazienti con HCV genotipo 1, 96% di quelli con genotipo 2 e 89% di quelli con genotipo 3 e non è stata influenzata dal sottotipo HCV (1a/1b), dal genotipo IL28B o dall'uso di ribavirina.

Tabella 2: Risultati del trattamento daclatasvir in associazione a sofosbuvir nel GT1

Naïve al trattamento

Precedenti fallimenti con telaprevir o boceprevir

daclatasvir + sofosbuvir N=70
daclatasvir + sofosbuvir + ribavirina N=56
Tutti N=126
daclatasvir + sofosbuvir N=21
daclatasvir + sofosbuvir + ribavirina N=20 Tutti N=41
Fine trattamento HCV RNA non rilevabile 70 (100%) 56 (100%) 126 (100%) 19 (91%) 19 (95%) 38 (93%)
SVR12 (complessiva)* 70 (100%) 55 (98%)* 125 (99%)* 21 (100%) 20 (100%) 41 (100%)
12 settimane di trattamento 41/41 (100%) 40/41 (98%) 81/82 (99%)
24 settimane di trattamento 29/29 (100%) 15/15 (100%) 44/44 (100%) 21 (100%) 20 (100%) 41 (100%)
≥ F3 fibrosi epatica 41/41 (100%) 20/20 (100%)

* Pazienti con dati mancanti alla settimana 12 di follow-up sono stati considerati responders se il loro successivo valore disponibile di HCV RNA era

L’aggiunta di ribavirina al trattamento non conferisce un incremento dell’efficacia.

Nei pazienti naïve al trattamento con i risultati di HCV-RNA ad entrambe le settimane 12 e 24 di follow up, la concordanza tra SVR12 e SVR24 è stata 99,5%, indipendentemente dalla durata del trattamento. I pazienti naïve al trattamento affetti da GT1 che avevano ricevuto 12 settimane di trattamento hanno avuto una risposta simile a quelli trattati per 24

Tabella 3: Risultati del trattamento, daclatasvir in associazione a sofosbuvir per 24 settimane, pazienti naïve al trattamento con GT2 e GT3

Genotipo 2

Genotipo 3

daclatasvir + sofosbuvir N=17
daclatasvir + sofosbuvir + ribavirina N=9
Tutti
GT 2
N=26
daclatasvir + sofosbuvir N=13
daclatasvir + sofosbuvir + ribavirina N=5 Tutti
GT 3
N=18
Fine trattamento HCV RNA non rilevabile 17 (100%) 9 (100%) 26 (100%) 11 (85%) 5 (100%) 16 (89%)
SVR12 (complessiva)* 17 (100%) 8 (89%)* 25 (96%)* 11 (85%) 5 (100%) 16 (89%)
≥ F3 fibrosi epatica 8/8 (100%) 5/5 (100%)
Fallimento virologico
Breakthrough virologico** 0 0 0 1 (8%) 0 1 (6%)
Recidiva** 0 0 0 1/11 (9%) 0 1/16 (6%)

* Pazienti con dati mancanti alla settimana 12 di follow-up sono stati considerati responders se il loro successivo valore disponibile di HCV RNA era ** Il paziente con breakthrough virologico rispondeva alla definizione originale del protocollo di HCV RNA

L’aggiunta di ribavirina al regime daclatasvir e sofosbuvir nei pazienti affetti da GT3 sembrerebbe consentire un incremento dell’efficacia.

Genotipo 1,4 – Studio AI444010 (daclatasvir in associazione a peginterferone alfa e ribavirina)

I pazienti hanno ricevuto daclatasvir 60 mg una volta al giorno (n=158) o placebo (n=78) più pegIFN/RBV fino alla Settimana 12. I pazienti originariamente assegnati al placebo e quelli nel gruppo di daclatasvir che non hanno raggiunto HCV RNA Il 7% dei pazienti aveva cirrosi compensata; il 92% aveva HCV genotipo 1 (72% 1a e 20% 1b) e l'8% HCV genotipo 4; il 65% dei pazienti aveva genotipi IL-28B rs12979860 non-CC.

I risultati del trattamento nello studio AI444010 sono: Per HCV genotipo 1, i tassi di SVR12 sono stati 64% (54% per 1a; 84% per 1b) per i pazienti trattati con daclatasvir + pegIFN/. In questo studio si è osservata un’efficacia notevolmente superiore nel GT-1b rispetto al GT-1a. I risultati preclinici in vitro spiegano che questa differenza è dovuta all’alta barriera alle resistenze che daclatasvir ha verso il GT-1b rispetto al GT-1a.

Genotipo 4 – Studio AI444042 (daclatasvir in associazione a peginterferone alfa e ribavirina)

Per quanto concerne il genotipo 4, che da studi in vitro ha dimostrato avere un profilo di resistenza simile al GT-1b, si ottengono dei risultati SVR più elevati sebbene il numero dei pazienti sia ridotto. Tali risultati, hanno portato ad intraprendere lo studio di fase III AI444042 al fine di valutare l’efficacia di questo trattamento su un numero più esteso di pazienti.

I risultati dello studio di fase III evidenziano, infatti, dei tassi di risposta SVR12 elavati dell’82% (81% nei pazienti senza cirrosi e 78% nei cirrotici) per i pazienti trattati con daclatasvir/pegIFNα-2a/ribavirina ripetto ai soggetti trattati esclusivamente con pegIFNα-2a/ribavirina che raggiungono una SVR del 45%.

La risposta è stata rapida (alla Settimana 4, il 91% dei pazienti trattati con daclatasvir aveva HCV RNA

Tabella 4: Risultati del trattamento daclatasvir in combinazione con pegIFNα-2a/ribavirina nei pazienti GT4 naïve

Studio AI444042

Studio AI444010

daclatasvir + pegIFN/RBV N=82
pegIFN/RBV N=42
daclatasvir + pegIFN/RBV N=12
pegIFN/RBV N=6
Fine trattamento HCV RNA non rilevabile 74 (90%) 27 (64%) 12 (100%) 4 (67%)
SVR12 (complessiva)* 67 (82%) 18 (43%) 12 (100%) 3 (50%)
Senza cirrosi 56/69 (81%)** 17/38 (45%) 12/12 (100%) 3/6 (50%)
Con cirrosi 7/9 (78%)** 1/4 (25%) 0 0
Fallimento virologico
Breakthrough virologico++ 8 (10%) 15 (36%) 0 0
Recidiva++ 2/74 (3%) 8/27 (30%) 0 1/4 (25%)

* Pazienti con dati mancanti alla settimana 12 di follow-up sono stati considerati responders se il loro successivo valore disponibile di HCV RNA era ** Lo stato di cirrosi non è stato riportato per quattro pazienti nel gruppo daclatasvir + pegIFN/RBV.
‡ Il fallimento virologico durante il trattamento include il breakthrough virologico (aumento confermato della carica virale >1 log10 rispetto al nadir o qualsiasi conferma di HCV RNA ≥LLOQ dopo conferma di non rilevabilità durante il trattamento), pazienti che rispondevano ai criteri di futilità del trattamento definiti nel protocollo, e pazienti con HCV RNA mancante o rilevabile alla fine del trattamento. La recidiva è stata definita come conferma di HCV RNA ≥LLOQ rilevabile durante il follow-up tra i pazienti con HCV non rilevabile alla fine del trattamento.

Genotipo 1,2,3,4,5,6 – Studio ALLY 1 – daclatasvir in combinazione con sofosbuvir e ribavirina nei pazienti con cirrosi avanzata o recidiva di HCV post-trapianto epatico (studio di fase III)

studio clinico di fase III che ha preso in esame un regime terapeutico di 12 settimane a base di daclatasvir e sofosbuvir, somministrati una volta al giorno in associazione a ribavirina, per il trattamento dei pazienti con infezione cronica da virus dell’epatite C (HCV) con cirrosi avanzata o recidiva di HCV post-trapianto epatico.
Nello studio, il 94% dei pazienti post- trapianto di fegato e l’83% dei pazienti nella coorte con cirrosi, hanno raggiunto SVR 12, tra cui 92-94% dei pazienti con Child-Pugh A o B. Nella coorte con cirrosi, 4 soggetti con carcinoma epatocellulare sono stati sottoposti a trapianto di fegato tra 1-71 giorni di trattamento; 3 dei 4 soggetti hanno ricevuto estensione di 12 settimane di trattamento post-trapianto di fegato e 1 soggetto, trattato per 23 giorni prima del trapianto, non ha ricevuto estensione del trattamento. Tutti i 4 soggetti hanno raggiunto SVR 12.

Genotipo 1,2,3,4,5,6 – Studio ALLY 2 – daclatasvir in combinazione con sofosbuvir nei pazienti coinfetti HCV/HIV (studio di fase III)

Studio clinico di fase III, a supporto del regime daclatasvir (DCV) in combinazione con sofosbuvir (SOF) senza ribavirina, a 12 settimane di trattamento in pazienti con co-infezione HIV/HCV.
In questo studio clinico randomizzato di fase III, in aperto, 151 pazienti naïve al trattamento e 52 pazienti experienced al trattamento, con HCV con diverso genotipo (genotipi 1-4), con coinfezione da HIV in trattamento con diverso regime antiviretrovirale, sono stati randomizzati in 2 coorti: una con pazienti mai trattati e una con pazienti che avevano avuto un fallimento terapeutico.

ALLY-2 ha dimostrato una risposta virologica sostenuta a 12 settimane dalla fine del trattamento (SVR 12) nel 97% dei pazienti con epatite cronica da HCV e coinfezione HIV dopo 12 settimane di trattamento con daclatasvir e sofosbuvir come regime senza Interferone e senza Ribavirina.
Nello specifico:
• daclatasvir-sofosbuvir per 12 settimane ha determinato il 96% di SVR 12 nei pazienti mai trattati con HCV genotipo 1 (n=80/83)
• daclatasvir-sofosbuvir per 12 settimane ha determinato il 98% di SVR 12 nei pazienti con fallimento terapeutico con HVC genotipo 1(n=43/44)
• daclatasvir-sofosbuvir per 8 settimane ha determinato il 76% di SVR 12 nei pazienti mai trattati con HVC genotipo 1.
• daclatasvir-sofosbuvir per 12 settimane ha determinato il 100% di SVR 12 nei pazienti con HCV genotipo 2, 3 and 4 (n=26/26)
Complessivamente lo studio ALLY-2 ha dimostrato alti tassi di guarigione nella popolazione dei coinfetti HIV/HCV, compresi anche i pazienti cirrotici, senza modificare il regime antiretrovirale per l’HIV e soprattutto senza compromettere il controllo immunovirologico dell’HIV.

Genotipo 3 – Studio Ally 3 - daclatasvir in combinazione con sofosbuvir e ribavirina nei pazienti mai trattati o che hanno fallito un trattamento (studio non registrativo)

ALLY 3 - studio clinico di fase III, a supporto del regime daclatasvir (DCV) in combinazione con sofosbuvir (SOF) senza ribavirina, a 12 settimane di trattamento in pazienti con genotipo 3

In questo studio clinico di fase III, in aperto, sono stati arruolati 152 pazienti con HCV genotipo 3; 101 naïve al trattamento e 51 già trattati hanno ricevuto daclatasvir 60 mg e sofosbuvir 400 mg una volta al giorno per 12 settimane, con 24 settimane di follow-up.
I risultati dello studio hanno dimostrato una risposta virologica sostenuta a 12 settimane dalla fine del trattamento (SVR12) nel 90% dei pazienti naïve e nell’86% di quelli che avevano fallito una precedente terapia; nei pazienti non cirrotici, il trattamento a 12 settimane con daclatasvir e sofosbuvir ha raggiunto un SVR 12 pari al 96%.
Questi risultati rafforzano quanto già emerso sulla combinazione daclatasvir e sofosbuvir. I dati provenienti da uno studio randomizzato, in aperto, di daclatasvir e sofosbuvir nei genotipi 1, 2 e 3 hanno dimostrato che il regime di 24 settimane di daclatasvir e sofosbuvir (con o senza ribavirina) ha ottenuto una SVR12 nell’89% dei pazienti con genotipo 3. Lo studio ALLY ha valutato il regime per 12 settimane, dimezzando la precedente durata del trattamento.

Studi sull’uso compassionevole

Altre presentazioni all’International Liver Congress hanno riguardato i dati dei programmi di uso compassionevole nell’Unione Europea (UE), che si sono aggiunti alle evidenze cliniche a supporto dell’utilizzo dei regimi a base di daclatasvir per il trattamento dei pazienti con particolari condizioni della malattia (HCV) e che presentano elevati bisogni clinici ancora insoddisfatti.

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