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Terapia standard con Peg-interferone e ribavirina

Oggi, in una parte di pazienti con epatite cronica HCV, è possibile bloccare l'infezione con farmaci specifici ed impedire che la malattia proceda verso la cirrosi e le sue più temibili complicanze.

Obiettivi della terapia

Eradicare il virus ed eliminare l'infezione
Bloccare i sintomi e la progressione di malattia
Prevenire le complicanze: cirrosi e tumore del fegato

La terapia standard per la cura dell'epatite cronica da HCV si fonda sulla somministrazione contemporanea di Interferone Pegilato (Peg-IFN) e Ribavirina.

Può essere prescritta da un medico specialista in malattie infettive, gastroenterologia, epatologia mediante apposito piano terapeutico.

Dosaggi (fig.1)

Interferone: attualmente vengono utilizzati Peg-Interferone alfa-2b (alla dose di 1.5 µg/kg/settimana) oppure Peg-Interferone alfa-2a (180 µg/settimana in dose fissa).

La somministrazione viene effettuata sottocute, una volta a settimana, generalmente sull'addome o sulla coscia con una penna o siringa preriempita di semplice utilizzo che il paziente si può autosomministrare.

Ribavirina: è un inibitore ad azione diretta che interferisce sulla produzione di RNA virale ed è disponibile in forma di capsule rigide, deve essere sempre assunta in associazione con l'interferone e mai in monoterapia. La dose è di 15 mg/Kg/die per i genotipi 1 e 4 e di 800 mg/die in dose fissa per i genotipi 2 e 3. Tuttavia, i pazienti con genotipo 2 e 3, in presenza di fattori predittivi di bassa risposta al trattamento (sindrome metabolica – ovvero obesità, steatosi, diabete, ipertensione arteriosa, insulino-resistenza, ipertrigliceridemia - fibrosi severa o cirrosi ed età avanzata) dovrebbero assumere dosi maggiori di ribavirina (15 mg/Kg/die come nei genotipi 1 e 4).

Ribavirina deve essere assunta quotidianamente ogni 12 ore. Il numero delle compresse è stabilito dallo specialista.

In presenza di effetti collaterali importanti, lo specialista può decidere di modificare il dosaggio dei farmaci per consentire il proseguimento del trattamento e portarlo a buon fine.

Fig. 1

Durata del trattamento

La durata del trattamento dipende principalmente dal genotipo virale, dalla carica virale pre-trattamento e dagli esiti dell'HCV RNA in corso di terapia. Sulla base di queste variabili le linee guida suggeriscono le seguenti indicazioni:

Pazienti con genotipo 1 e 4

La durata prevista del trattamento è di 48 settimane.

  • Nei pazienti con RVR (risposta virologica rapida ovvero con HCV RNA negativo dopo 4 settimane di terapia –vedi tab. 2) e bassa carica virale pre-trattamento ( inferiore a 400.000-800.000 UI/ml) si può valutare l'opzione di ridurre la durata del trattamento a sole 24 settimane (vale anche nel genotipo 4).

Tuttavia, in presenza di fattori predittivi di bassa risposta (sindrome metabolica, fibrosi severa o cirrosi, età avanzata, obesità) non è suggerita la riduzione della durata del trattamento.

  • Nei pazienti con EVR (risposta virologica precoce ovvero con HCV RNA positivo dopo 4 settimane ma negativo dopo 12 settimane - vedi tab.2) il trattamento deve durare 48 settimane indipendentemente dal genotipo e dalla carica virale pre-trattamento.
  • I pazienti con DVR (risposta virologica ritardata ovvero con Riduzione dell'HCV RNA superiore a 2 log10 UI/ml alla 12 settimana ma HCV RNA non rilevabile dopo 24 settimane – vedi tab. 2) possono essere trattati per 72 settimane. Questa indicazione può essere estesa anche ai pazienti con altri genotipi. Tuttavia la decisione di protrarre il trattamento andrà valutata alla luce della tollerabilità dei farmaci nel singolo paziente.

Pazienti con genotipo 2 e 3

La durata prevista del trattamento è di 24 settimane.

  • Nei pazienti con RVR (risposta virologica rapida) e bassa carica virale pre-trattamento ( inferiore a 400.000-800.000 UI/ml) si può valutare l'opzione di ridurre la durata del trattamento a sole 12-16 settimane.

Tuttavia, in presenza di fattori predittivi di bassa risposta (sindrome metabolica, fibrosi severa o cirrosi, età avanzata, obesità) non è suggerita la riduzione della durata del trattamento.

Regole di sospensione

In tutti i genotipi il trattamento deve essere sospeso dopo 12 settimane se l'HCV RNA è diminuito meno di 2 log10 UI/ml e dopo 24 settimane se l'HCV RNA è ancora rilevabile (> 25 UI/ml).

Fattori che possono influenzare la risposta al trattamento

Fattori predittivi di NON-risposta al trattamento

1. Genotipo virale (genotipo 1 e 4 più difficili di 2 e 3)
2. Discesa della viremia (HCV-RNA) alla 12 settimana di terapia < 2 log indice di scarsa risposta
3. Presenza di fibrosi avanzata o cirrosi
4. Genotipo dell'IL28 (specie nei pazienti con genotipo virale 1 la variante CC dell'IL28 è associata ad una maggiore probabilità di SVR rispetto alla variante CT o TT)
5. Accumulo di ferro intraepatico
6. Coesistenza di sindrome matabolica
(obesità, steatosi, diabete, ipertensione, insulino resitenza, ipertrigliceridemia)
7. Assunzione di alcol
8. Razza afroamericana
9. Mancata "aderenza" alla terapia (assunzione di meno dell' 80% del dosaggio di Interferone e Ribavirina per meno dell'80% del tempo previsto di durata del trattamento)

Tabella 1

Probabilità di guarigione con il trattamento standard

Nei pazienti con genotipo 1 trattati per 48 settimane i tassi di risposta sostenuta (negatività dell'HCV-RNA 24 settimane dopo la sospensione della terapia - SVR) sono del 45-55%.

Nei pazienti con genotipo 2 o 3, dopo un trattamento di 24 settimane, la SVR varia dal 60% all'85%.

Il rischio di relapse è del 5-30% a seconda dei genotipi (fig. 2).

Fig. 2 - Prof. M. Puoti, 2012

Il ritrattamento è efficace nel 32-53% dei pazienti che recidivano (relapser) e nel 9-15 % dei pazienti con risposta parziale o nulla.

Le percentuali di risposta sono leggermente inferiori nei pazienti nei quali la infezione cronica è già evoluta in cirrosi. In particolare, i tassi di risposta sostenuta sono del 33% nei pazienti cirrotici con genotipo 1 e 4 e del 57% nei pazienti con genotipo 2 e 3. In questi pazienti cirrotici, in caso di precedente fallimento della terapia antivirale, la probabilità di ottenere una risposta sostenuta si riduce al 10% circa in tutti i genotipi.

Monitoraggio della terapia

Il monitoraggio dell'efficacia del trattamento è basato su ripetuti controlli dell'HCV RNA. In particolare l'HCV RNA deve essere dosato dopo 4, 12 e 24 settimane di trattamento. Viene inoltre dosato alla fine del trattamento e 24 settimane dopo la conclusione della terapia.

Durante il monitoraggio, sono utilizzate delle definizioni tecniche per valutare l'andamento della terapia, ad esempio la negativizzazione, la mancata risposta al trattamento oppure un'iniziale scomparsa del virus con una ricomparsa precoce. Di seguito le definizioni usate correntemente.

Definizioni relative alla risposta virologica

RVR= Rapid virologic response = risposta virologica rapida HCV RNA negativo dopo 4 settimane di terapia
eRVR= Extended Rapid virologic response = risposta virologica rapida e precoce HCV RNA negativo dopo 4 e 12 settimane di terapia
EVR= Early virologic response = risposta virologica precoce
HCV RNA positivo dopo 4 settimane ma negativo dopo 12 settimane
DVR= Delayed virologic response = risposta virologica ritardata
Riduzione dell'HCV RNA superiore a 2 log10 UI/ml alla 12 settimana ma HCV RNA non rilevabile dopo 24 settimane
SVR = Sustained Virological Response = risposta virologica sostenuta
HCV RNA non rilevabile 24 settimane dopo la conclusione del trattamento
Null Response = nessuna risposta
Riduzione dell'HCV RNA inferiore a 2 log10 UI/ml dopo 12 settimane di trattamento
Partial Response = risposta parziale
Riduzione dell'HCV RNA superiore a 2 log10 UI/ml dopo 12 settimane di terapia ma positivo a 12 e 24 settimane
Relapse = recidiva
HCV RNA negativo al termine del trattamento ma nuovamente positivo durante il follow up (6 mesi successivi)
ETR = End of Treatment Response = risposta al termine del trattamento HCV RNA non rilevabile alla fine del trattamento
Breakthrough= ripositivizzazione prima della sospensione del trattamento HCV RNA non rilevabile in corso di trattamento, ma successivamente positivo prima che la terapia sia terminata

Tabella 2
* la determinazione dell'HCV RNA deve essere eseguita in laboratori dotati di strumenti con una elevata sensibilità (limite inferiore di rilevazione pari a 25 UI/ml)

Controindicazioni al trattamento

I farmaci utilizzati per il trattamento, in alcuni casi possono determinare seri effetti collaterali, pertanto è fondamentale escludere la presenza di patologie che possono peggiorare in corso di trattamento e che quindi rappresentano delle controindicazioni allo stesso:

Controindicazioni all'impiego di interferone:

L'interferone non è controindicato - ma richiede una particolare attenzione -in quei pazienti con funzione renale alterata, pazienti con precedenti di problemi cardiaci attualmente risolti, diabete mellito, mielodepressione, psoriasi, disturbi psichiatrici di lieve entità.

Controindicazioni all'impiego di ribavirina:

Gli effetti collaterali del trattamento

Entrambi i farmaci somministrati per il trattamento prevedono degli effetti collaterali, motivo per cui durante la terapia è necessario effettuare degli esami del sangue e delle visite periodiche dallo specialista. Questo permette di identificare i problemi in tempi brevi così da trovarne un immediato rimedio prima di pensare di ridurre o sospendere il trattamento.
I principali effetti collaterali di Peg-IFN e ribavirina vengono riportati di seguito.

Peg-Interferone

  • Sindrome simil-influenzale
  • Neutropenia (riduzione dei globuli bianchi)
  • Piastrinopenia (riduzione delle piastrine)
  • Depressione
  • Insonnia
  • Stanchezza
  • Calo del peso corporeo
  • Manifestazione di malattie autoimmunitarie latenti

Questi disturbi, generalmente, tendono ad attenuarsi progressivamente nel corso delle prime settimane e sono comunque transitori e reversibili alla sospensione della terapia.

Raramente vi possono essere problemi di:

  • Tiroide
  • Diabete
  • Depressione severa
  • Disturbi cardiaci
  • Disturbi neurologici
  • Disturbi oculari severi

Nel caso in cui questi problemi dovessero verificarsi è a cura dello specialista decidere se ridurre o sospendere la terapia.

Ribavirina

L'effetto collaterale più frequente è l'anemia (diminuzione del tasso di emoglobina nel sangue). Può pertanto verificarsi un peggioramento della stanchezza già indotta dall'Interferone.

Altri effetti collaterali sono:

  • Tosse secca
  • Alterazioni della pressione (ipotensione/ipertensione)
  • Aumento dell'amilasi, dell'uricemia
  • Cistiti (raramente)
  • Reazioni cutanee di tipo orticarioide o dermatitico (raramente)

Disturbi più frequenti della terapia combinata con Peg-Interferone e Ribavirina

Disturbi più frequenti della terapia combinata con Peg-Interferone e Ribavirina

Reazione nella sede di iniezione dell'Interferone
Mal di testa
Stanchezza
Febbre
Facile affaticabilità
Nausea
Inappetenza
Dolori muscolari e/o dolori alle ossa e alle articolazioni
Diarrea e/o mal di pancia
Irritabilità e mancanza di concentrazione
Insonnia
Tosse
Indebolimento dei capelli
Prurito
Pelle e mucose secche con possibile comparsa di macchie o sfoghi alla pelle

Tabella 3

Per il trattamento dell'anemia si può ricorrere all'uso di un farmaco che stimola il midollo osseo a produrre più globuli rossi (eritropoietina) con l'obiettivo di evitare riduzioni di dose o sospensione precoce del trattamento. Se i globuli bianchi diminuiscano al di sotto di livelli soglia, anche in questo caso è possibile incrementarli mediante la somministrazione di "granulokine" al fine di rispettare il programma terapeutico.

Nota: E' opportuno specificare che gli effetti collaterali sono soggettivi e si manifestano in forma più o meno intensa da paziente a paziente. Sono ormai rari i casi di sospensione del trattamento a causa di effetti collaterali insopportabili. Leggi le testimonianze di chi è riuscito a guarire

Da questi dati emerge che la terapia standard, oltre ai limiti legati all'elevato numero e frequenza di effetti collaterali, rimane una terapia largamente insufficiente, soprattutto per i pazienti con genotipo difficile da trattare come l'1 o il 4.

Per tale motivo, grazie alle recenti acquisizioni sul ciclo vitale di questo virus, sono stati messi a punto nuovi farmaci che agiscono direttamente contro il virus HCV, con l'obiettivo di ottenere maggiori percentuali di successo terapeutico.

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