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Lo screening della popolazione per l’epatite C

Lo screening della popolazione per l’epatite C: una controversia aperta

Intervista al Prof. Massimo Colombo

Direttore Unità Operativa di Gastroenterologia 1
Università degli studi di Milano - Ospedale Maggiore
Policlinico Mangiagalli e Regina Elena
Pad. Granelli
Via F. Sforza 35 - 20122 Milano
Telefono 02.55035432



In medicina, Il tema degli screening è sempre molto dibattuto. Il termine screening, indica un protocollo di indagini diagnostiche generalizzate, utilizzate per identificare una malattia; il rischio che la malattia sia presente deve essere sufficientemente elevato da giustificare la spesa e lo stress di cercarla.
Lo scopo dello screening è quello di identificare le malattie in una fase precoce, permettendo così di giungere ad interventi terapeutici tempestivi in modo di ridurre sistematicamente la mortalità e le sofferenze derivate dalle malattie più diffuse e facilmente diagnosticabili.
Gli screening generalizzati, tuttavia, presentano alcuni rischi non trascurabili:l'eccesso di diagnosi rispetto alla reale necessità, le diagnosi errate, un modello di comunicazione con l'utente non ottimale, interventi terapeutici e assistenziali non efficaci, ecc.

L’associazione EPAC ha sempre sostenuto, compatibilmente con le linee guida nazionali e internazioni,  che lo screening sull’epatite C  va effettutato sui gruppi a rischio di avere contratto l’infezione ma senza  porre  vincoli di età, poichè taluni vincoli possono essere presi come alibi per non effettuare i test, e soprattutto perchè l’epatite è una infezione virale trasmissibile.

Ci siamo sempre battuti perchè fossero riconosciuti due principi : la diagnosi precoce consente di di curare la malattia in una  buona percentuale di casi, e anche dove non è possibile, si possono  adottare accorgimenti e stili di vita tali da rallentarne la progressione  e controllarla meglio . Inoltre, la consapevolezza di essere portatori di HCV, consente di limitare nuovi possibili contagi.

La comunità scientifica ha sempre mantenuto una  posizione conservativa sul tema, affermando che la scoperta dell’infezione dovrebbe essere subordinata alla possibilità di curare il paziente con successo.

L’imminente arrivo di nuove cure più efficaci potrebbe cambiare l’approccio verso una tematica così complessa e ne parliamo con il Prof. Massimo Colombo, uno dei massimi esperti di epatite nel nostro paese.

Prof. Colombo, sul piano sanitario, sociale ed economico, come va considerata attualmente l’epatite C ?

L’epatite C è ancora un  problema medico-sociale di primaria rilevanza. Nella risoluzione del 21 maggio 2010, l’OMS ha definito l’infezione cronica con virus dell’epatite C (HCV) un problema di salute pubblica di primaria importanza ed ha invitato le autorità sanitarie a intraprendere ogni iniziativa atta a prevenire, identificare e trattare precocemente l’infezione [1]. L’epatite C è responsabile di cirrosi, epatocarcinoma e morte fegato-correlata nel mondo ed è la principale indicazione a trapianto ortotopico di fegato in Occidente [2]. A fronte di circa 180 milioni di individui cronicamente infettati da HCV (9 milioni in Europa), in Italia vi sono più di 1 milione di individui con epatite cronica C  (2% della popolazione generale), principalmente di età > 50 anni e concentrati nel Centro e nel Sud (8-12%) del paese, riflesso di una epidemia di epatite C occorsa negli anni 50-70 [3-6]. Nonostante una diminuzione dei casi incidenti di epatite C, il naturale invecchiamento della coorte dei soggetti cronicamente infettati determinerà nei prossimi anni un significativo incremento di complicanze e mortalità fegato-correlate con importanti ricadute sulla spesa sanitaria. Uno strumento potenzialmente utile nell’invertire questo scenario sarebbe l’estensione dello screening per epatite C a quella fetta della popolazione che ha maggiore probabilità di epatite C, poiché potrebbe incrementare il numero di pazienti diagnosticati precocemente, passibili di più efficaci risposte al trattamento anti-epatite C. Di conseguenza si riduce la progressione della malattia, lo sviluppo di complicanze e la mortalità fegato-correlata. Le attuali indicazioni dell’Istituto Superiore di Sanità (ISS),  risalgono al 2005 con la raccomandazione di applicare lo screening solo a gruppi di persone a elevato rischio di infezione [7] (Tabella 1). L’accumularsi di maggiori conoscenze sull’epidemiologia dell’infezione, sulla sua storia naturale e sull’efficacia dei trattamenti spinge a riconsiderare le attuali indicazioni dello screening per epatite C e valutare la possibilità di una sua estensione oltre i classici gruppi a rischio.

Tabella 1. Categorie di soggetti indicati allo screening per HCV secondo l’Istituto Superiore di Sanità (2005). 

Categorie a rischio candidate a screening

Prevalenza di
anti-HCV

Utilizzatori di stupefacenti per via endovenosa

32-84%

Emotrasfusi o trapiantati d’organo (prima del 1992)

40-83%

Trattati con fattori della coagulazione emoderivati (prima del 1987)

45-83%

Crioglobulinemia mista essenziale

19-50%

Emodializzati cronici

13-35%

Infetti HIV

15%

Conviventi con HCV infetti

6-15%

Nati da madre anti-HCV sieropositiva

6-15%

Attività sessuale promiscua con storia di malattie sessualmente trasmesse

7-10%


Cosa si intende esattamente con la parola screening?

Lo screening è un programma d’indagini diagnostiche tese ad identificare una malattia in una popolazione bersaglio sia essa generale oppure un gruppo selezionato per determinati rischi, che si basa su necessari e chiari requisiti. I requisiti definiti dalla OMS sono [8]: a) elevata prevalenza della malattia oggetto di screening b) conoscenza solida della storia naturale della malattia la quale deve avere un periodo latente “preclinico”, che permette la diagnosi precoce c) la disponibilità di un test diagnostico sensibile, specifico, riproducibile, virtualmente esente da complicanze, conveniente e accettabile dalla popolazione bersaglio d) efficacia del trattamento di pazienti precocemente diagnosticati, capace di modificare la progressione della malattia riducendo i tassi di morbilità e mortalità e) efficienza del programma di screening in termini di costi/benefici.

Per quale motivo, in passato, le Autorità Sanitarie hanno fortemente limitato le raccomandazioni allo screening per epatite C?

Le raccomandazioni delle Autorità Sanitarie per lo screening HCV partono dal 2005. L’ISS, mediante un Conferenza di Consenso, ha raccomandato lo screening per infezione HCV solo per selezionati gruppi di persone che hanno elevato rischio di aver contratto l’infezione [7] (Tabella 1).
La popolazione generale è esclusa dal programma di screening anche se i soggetti nati prima del 1950 hanno un’elevata prevalenza di infezione (6-10%) [4-6]. Le ragioni di questa esclusione è la presunta frequente non eleggibilità a trattamento antivirale di soggetti anziani, dovuta a co-morbidità nonché ai molti pazienti con transaminasi persistentemente normali, cioè con modesto danno epatico. Un altro argomento contro lo screening è stato il riscontro di bassi tassi di risposta alla cura antivirale negli anziani [9]. Infine le raccomandazioni sullo screening per HCV in Italia fornite dall’ISS riflettevano la mancanza di due requisiti dell’OMS, perchè mancavano prove conclusive sull’efficacia della terapia antivirale nel prevenire le complicanze a lungo termine come cirrosi, epatocarcinoma, scompenso clinico e mortalità fegato-specifica, e ancora oggi, mancano dati conclusivi sul rapporto costi / benefici di un programma di screening per HCV nella popolazione. L’ISS ha ribadito la necessità di riprendere in considerazione le raccomandazioni per lo screening e, se necessario, promuovere una nuova Conferenza di Consenso, qualora evidenze clinicamente rilevanti dovessero emergere da nuovi studi sulla epidemiologia, storia naturale, diagnosi e terapia dell’epatite C. Sulla stessa posizione si sono schierate le più importanti società scientifiche nazionali (Associazione per lo Studio del Fegato, AISF), europee (European Association for the Study of Liver, EASL) e nord-americane (American Association for the Study of Liver Disease, AASLD) [10-12]. Comunque, nel 2006 le autorità politiche hanno raccolto la sfida: il Parlamento Europeo ha elaborato una dichiarazione scritta includendo le raccomandazioni del Consiglio per promuovere lo screening per epatite C; nell’Aprile del 2010 il Parlamento Europeo, attraverso la Commissione Europea per l’azione contro il cancro, sottolinea l’urgenza di prevenire e trattare l’epatite virale quale malattia, che può sviluppare il cancro [13].  

Oggi, in scienza e coscienza, qual è la sua personale posizione sullo screening per HCV in Italia?

Ritengo che negli ultimi anni siano cambiati alcuni aspetti della epidemiologia e cura dell’epatite C, che suggeriscono l’estensione dello screening HCV a importanti quote della popolazione generale (Tabella 2).

Tabella 2. Fattori che potrebbero favorire lo screening della popolazione generale per HCV

Fattori epidemiologici

  • elevata prevalenza di infezione cronica HCV nei soggetti nati prima del 1950
  • complicanze fegato-correlate, principali causa di morte nei pazienti con epatite cronica HCV privi di co-morbidità

Fattori legati al trattamento

  • la diagnosi precoce di infezione facilita applicazione e risposta al trattamento antivirale
  • la terapia antivirale migliora gli esiti clinici a lungo termine dell’epatite C
  • il trattamento antivirale personalizzato ottimizza risultati terapeutici e spese

Fattori diagnostici

  • la maggioranza dei soggetti HCV infetti non ha i noti fattori epidemiologici di rischio
  • disponibilità di un test di facile applicabilità, sensibile e specifico su molteplici campioni biologici

Queste evidenze sono state discusse nella Summit Conference di Bruxelles del 14-15 ottobre 2010, che ha coinvolto autorità scientifiche, associazioni scientifiche, rappresentanti dei pazienti ed istituzioni sanitarie, inclusa l’OMS e l’European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) [14].
Innanzitutto, in molti paesi (Italia inclusa) la coorte di soggetti nati prima del 1950 ha un’elevata prevalenza dell’infezione e pertanto è candidabile a screening con soddisfacenti possibilità di cura pur in presenza di co-morbidità. Oggi è chiaro alla comunità degli esperti che la presenza di co-morbidità di per sé non costituisce una controindicazione rilevante alla terapia anti-HCV basata su interferone e ribavirina. Gli ostacoli alla terapia antivirale sono ben altri come dimostra un recente studio condotto negli Stati Uniti, in cui i motivi di mancata cura dei pazienti con infezione cronica C sono imputati a: mancanza di diagnosi (49%), mancata indicazione al trattamento pur in presenza di nota infezione (24%), non aderenza del paziente alle visite programmate (9%), rifiuto del trattamento (6%) [15]. Con tutte le cautele imposte dalle differenze epidemiologiche e sociali tra Stati Uniti e Italia, questi dati suggeriscono che il maggiore ostacolo al trattamento antivirale è la mancata diagnosi dell’infezione e non certo la presenza di co-morbidità. In realtà, agli occhi di molti esperti in molti pazienti le co-morbidità possono rappresentare non tanto una controindicazione quanto piuttosto una forte indicazione alla terapia anti-HCV, poiché la eliminazione dell’epatite può migliorare la prognosi di co-morbidità progressive non guaribili, ad  esempio il diabete [16]. Un esempio ulteriore sono le malattie oncoematologiche, le patologie del sistema nervoso periferico, la sindrome metabolica, dove l’eradicazione dell’infezione HCV  può modificare storia naturale e prognosi del paziente in generale [17]. Per queste ragioni, il trattamento anti-HCV è indicato in pazienti con manifestazioni extra-epatiche di HCV con potenziali riflessi ematologici anche in presenza di malattia epatica lieve. L’AISF stesso riconosce la stretta correlazione tra HCV, manifestazioni sistemiche e utilità delle cure raccomandando lo screening per epatite C in soggetti con crioglobulinemia mista essenziale [17]. Nello scenario opposto, cioè assenza di co-morbidità in pazienti con epatite cronica HCV, rimane forte l’indicazione al trattamento, poiché la principale causa di morte di questi soggetti è una complicanza fegato-correlata, tanto più probabile quanto più avanzata è l’età del paziente. Infatti, i soggetti d’età maggiore di 65 anni hanno probabilità di sviluppare epatite progressiva ed epatocarcinoma, 15 volte più dei soggetti giovani [18-19]. Il fatto che l’eradicazione virale nei pazienti anziani non protegge completamente contro l’epatocarcinoma rispetto a quanto avviene nei pazienti d’età più giovane, sottolinea ulteriormente la necessità della diagnosi precoce di infezione HCV, che solo lo screening può favorire [18].
Nel 2005, anno della Conferenza di Consenso dell’ISS, non era noto il beneficio clinico della risposta virologica sostenuta (SVR) sugli esiti clinici a lungo termine, come la prevenzione della cirrosi, complicanze epatiche e mortalità [20]. Solo più tardi diversi studi clinici, nazionali ed internazionali hanno dimostrato che SVR riduce il rischio di morte per infezione cronica da HCV, sia nei pazienti con cirrosi che con fibrosi avanzata [21-23] (Figura 1).

 Figura 1. Mortalità in soggetti con / senza infezione cronica HCV.

L’impatto positivo delle cure sulla mortalità HCV-correlata della popolazione, tuttavia, non dipende tanto dall’ottimizzazione del trattamento nel singolo paziente, quanto piuttosto della percentuale di popolazione infetta reclutata al trattamento. Con gli attuali tassi di trattamento (1% di tutti gli infetti) e di risposta alle cure con interferone peghilato e ribavirina (50%), la riduzione della mortalità HCV-correlata nella popolazione è trascurabile e, anche prevedendo significativi aumenti dei tassi di risposta (75%) con i nuovi farmaci inibitori della proteasi NS3/4A [28-31], agli attuali tassi di trattamento,  la mortalità HCV-correlata si ridurrebbe solo marginalmente [15]. Per ridurre ulteriormente i tassi di mortalità HCV-corralata, occorrerebbe, invece, aumentare la percentuale di popolazione trattata a percentuali di 2 cifre ed utilizzare i nuovi potenti farmaci antivirali. Con quest’approccio, la mortalità HCV-correlata può essere ridotta a più del 50% [15]. Pertanto, il requisito indispensabile per ridurre significativamente la mortalità HCV-correlata, oltre all’efficacia della terapia antivirale, è l’incremento del numero di persone sottoposte a terapia anti-HCV. Per questo è opportuno estendere il trattamento antivirale anche ai pazienti con transaminasi persistentemente normali (pNALT), come dimostrato da un recente studio condotto in Francia [32]. Se è vero, infatti, che i pazienti con pNALT hanno un tasso di progressione dell’epatite tre volte inferiore a quello dei pazienti con transaminasi elevate, anch’essi tuttavia sviluppano cirrosi e complicanze correlate [33-34], mentre possono soffrire riacutizzazione dell’epatite  (sopratutto il genotipo virale 2) con rapida evoluzione a cirrosi [35]. Attualmente i pazienti con pNALT non sono percepiti come una priorità di cura e di conseguenza il loro trattamento è tre volte meno frequente del trattamento dei pazienti con ipertransaminasemia. Tuttavia, nel prossimo ventennio il trattamento dei pazienti pNALT sarà incrementato perché capace di ridurre la progressione a cirrosi nel 36%, lo sviluppo di complicanze epatiche nel 28% e la mortalità nel 25% dei casi [32]. Un’analisi basata su un modello markoviano ha suggerito che i tassi di trattamento dei pazienti con pNALT uguali a quelli dei pazienti con transaminasi elevate determinerebbero ulteriore riduzione del 13% della cirrosi, del 9% delle complicanze epatiche e del 9% della mortalità HCV-correlata [32]. Pertanto, anche i pazienti con pNALT dovrebbero essere considerati per il trattamento antivirale così come lo sono i pazienti con ipertransaminasemia e per fare ciò si rende necessario lo screening per HCV.
Un elemento che secondo gli esperti giustifica ulteriormente lo screening della popolazione adulta generale è anche la bassa resa della strategia del “case finding”, cioè di individuare soggetti infetti mediante l’anamnesi. Nei pazienti con epatite cronica C afferenti al nostro centro di cura, il 60% è privo di fattori di rischio identificabili come pregresso uso di droghe, trasfusione di sangue, famigliari infetti, comportamenti a rischio [36]. L’efficacia di un programma di screening dipende anche dalla disponibilità di un test diagnostico sensibile, specifico, riproducibile, virtualmente esente da complicanze e conveniente. Il recente sviluppo di un test immunologico (OraQuick) in grado di individuare anticorpi anti-HCV in campioni biologici di facile accesso come la saliva ed anche il sangue capillare da puntura di dito, favorisce ulteriormente lo screening [37]. Il nuovo test, infatti, oltre ad essere privo di effetti collaterali, ha una sensibilità (99.2%) e specificità (99.8%) diagnostica, comparabili ai test immunoenzimatici in uso corrente, mentre presenta il peculiare vantaggio di essere di immediata e facile disponibilità in strutture non ospedaliere (Tabella 3). Grazie a queste caratteristiche la Food and Drug Administration (FDA) ha recentemente approvato questo test per la diagnosi di pazienti a rischio di infezione HCV, mentre non ha però ancora concesso la licenza per lo screening di popolazione.

Tabella 3. Sensibilità e specificità del test OraQuick per anti-HCV.

Campione

Specificità

Sensibilità

Saliva

100%

99.2%

Sangue venoso

100%

100%

Sangue capillare da puntura di dito

100%

100%

Plasma

99.8%

100%

Siero

99.8%

100%


In conclusione è ipotizzabile un cambiamento di strategia sullo screening per HCV nella popolazione?

Nell’ultimo decennio si sono consolidate alcune conoscenze rispetto alla storia naturale ed il trattamento dell’HCV che dimostrano inequivocabilmente il vantaggio del trattamento precoce dell’infezione cronica HCV. Questo deve far riconsiderare l’opportunità dello screening per epatite C nella popolazione generale, che per ragioni di costo /efficacia potrebbe essere limitato allo strato di popolazione d’età compresa tra 50 e 70 anni con più elevati tassi di infezione cronica. Accanto a considerazioni puramente epidemiologiche quali frequenza dell’infezione, andamento progressivo ed asintomatico della malattia epatica HCV-correlata e mancanza di fattori di rischio identificabili nella metà dei casi, che preclude la strategia del “case finding” nella maggioranza dei casi, lo screening è auspicabile in ragione anche della efficacia del trattamento antivirale oggi disponibile, della possibilità di utilizzare schemi abbreviati per testare la risposta alle cure, evitando il trattamento prolungato dei soggetti non responsivi, e della disponibilità di un test di facile e rapida applicazione per la diagnosi di infezione. Il fattore che più di ogni altro spinge verso lo screening di popolazione è la necessità di incrementare la percentuale dei soggetti HCV positivi in trattamento per abbassare il tasso di mortalità HCV-correlato nella popolazione e risparmiare i costi di gestione per cirrosi, carcinoma epatico e trapianto istologico di fegato che ogni anno ammonta ad almeno 600 casi per HCV. Questa strategia richiede un’attenta valutazione dei costi / benefici, poiché lo screening determina uno straordinario incremento della medicalizzazione della popolazione, con i costi relativi alla gestione delle diagnosi, del trattamento e non ultimo dei pazienti tuttora non responsivi alle cure.  Per questo è indispensabile che le aziende produttrici riducano il prezzo dei farmaci anti HCV così come fanno in alcune nazioni economicamente sfavorite come l’Egitto, dove ogni anno sono in trattamento 80,000 pazienti affetti da epatite cronica C.

Hanno collaborato: Gian Maria Prati, Alessio Aghemo, Massimo Colombo

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