Il punto di non ritorno della cirrosi epatica

Il punto di non ritorno della cirrosi epatica: il ruolo dell’ipertensione portale

Intervista al Prof. Antonio Craxì

Direttore Gastroenterologia & Epatologia,
Di.Bi.M.I.S., Piazza delle Cliniche 2
90127 Palermo, Italy 

L’introduzione dei nuovi farmaci antivirali ad azione diretta per la cura dell’epatite C ha creato enormi aspettative tra i pazienti, soprattutto in riferimento alla possibilità di curare l’infezione anche in una fase molto avanzata della malattia.

La scienza ci insegna, purtroppo, che curare una infezione da epatite C durante una fase di scompenso non sempre può portare ad una reversibilità del danno accumulato. Dunque, esiste un “punto di non ritorno”, oltre il quale eliminare il virus HCV serve a poco o nulla e la malattia continuerà il suo corso.

Ma come riconoscere questo punto di non ritorno?

Ne parliamo con il Prof. Antonio Craxì, Direttore della Gastroenterologia ed Epatologia dell’ Azienda Ospedaliera Universitaria Paolo Giaccone di Palermo.

Prof. Craxì, la cirrosi epatica è una malattia irreversibile?
Numerosi studi hanno dimostrato la possibilità della regressione della fibrosi epatica. Più complessa e verosimilmente irreversibile appare la regressione delle alterazioni vascolari che si instaurano e che contraddistinguono il fegato cirrotico.

Qual è la causa principale di scompenso, o di morte per eventi correlati alla cirrosi?
La storia naturale della cirrosi prevede lo sviluppo di complicanze correlate all’aumento della pressione portale come l’ascite, il sanguinamento da varici esofagee e l’encefalopatia porto-sistemica e il rischio di sviluppo del carcinoma epatocellulare. La migliore gestione delle complicanze della cirrosi ed il conseguente allungamento della sopravvivenza dei pazienti ha determinato un sempre più elevato numero di casi di epatocarcinoma che rappresenta, in atto, la principale causa di morte del paziente cirrotico.

Ci sono differenze in tal senso tra i pazienti che hanno eradicato l’HCV e quelli con infezione attiva?
I pazienti con cirrosi epatica da HCV che eradicano l’infezione hanno una significativa riduzione del rischio di sviluppare le complicanze della malattia. Un fattore rilevante nella riduzione del rischio di scompenso di malattia dopo la risposta virologica è la presenza di varici esofagee, segno patognomonico di ipertensione portale.

Il paziente che ha eradicato l’infezione da HCV ha anche un minor rischio di sviluppare tumore del fegato e ascite?
I pazienti con risposta virologica sostenuta hanno un minor rischio di sviluppare tutte le complicanze della cirrosi compreso l’epatocarcinoma.  Ancora una volta, il rischio di sviluppare l’ascite o in generale lo scompenso clinico permane, seppur con minore probabilità, nei pazienti con ipertensione portale clinicamente significativa.

Secondo le attuali conoscenze scientifiche, come potremmo definire il “punto di non ritorno” e quali sono gli esami principali che lo identificano?
Il miglior predittore di gravità della cirrosi rimane l’entità dell’ ipertensione portale ed è verosimile che proprio la misurazione della pressione portale possa identificare il “punto di non ritorno”  della malattia nonostante l’eradicazione virale.

Prof. Craxì ci spiega cos’è l’HVPG e a cosa serve?
HVPG sta per gradiente pressorio venoso-epatico. E’ una tecnica di emodinamica vascolare che consente, tramite il cateterismo delle vene sovraepatiche, di misurare prima la pressione libera e quindi quella bloccata grazie ad un catetere a palloncino e di calcolare il gradiente tra le due pressioni. Questo dato è il parametro che rispecchia nel modo più fedele la pressione della vena porta.

E’ un’indagine che può essere eseguita in tutti i centri di Epatologia d’Italia?
No, è una tecnica che necessita di una sala interventistica radiologica e di operatori esperti che abbiano effettuato un adeguato training. Non è una tecnica complessa ma non tutti i centri epatologici sono attrezzati per effettuarla.

E’ obbligatorio eseguire l’HVPG  per il paziente con cirrosi da HCV, e se sì, quante volte deve essere ripetuto?
Nel paziente con cirrosi da HCV, la misurazione del gradiente porto venoso epatico consente di quantificare l’ipertensione portale e quindi di subclassificare la cirrosi in diverse classi di gravità. Questo consentirà di classificare il rischio che il paziente ha di sviluppare le complicanze della cirrosi nonostante l’eliminazione di HCV e quindi di migliorare la nostra abilità prognostica. Inoltre una misurazione effettuata dopo alcuni mesi dalla eradicazione virale consentirà al clinico di valutare l’abilità della SVR di ridurre la pressione portale. Nonostante tutti questi vantaggi l’indagine non è obbligatoria e in alcuni pazienti come gli ipertesi trattati con farmaci betabloccanti o i pazienti in terapia con farmaci antiaggreganti o anticoagulanti si preferisce non effettuarla.

Ci sono dei cambiamenti nell’HVPG del paziente che ha eradicato HCV?
Alcuni studi hanno dimostrato che l’eradicazione di HCV può determinare una riduzione dell’HVPG.

L’HVPG può sostituire la gastroscopia?
L’HVPG identifica con chiarezza il valore oltre al quale è molto probabile che il paziente abbia le varici esofagee, tuttavia  non è ancora stato identificato un cut off in grado di predire le varici di grandi dimensione che necessitano di profilassi primaria, pertanto al momento non possiamo sostituire l’EGDS con l’HVPG.

Il fibroscan dà informazioni sovrapponibili a quelle dell’HVPG, della biopsia e della gastroscopia?
Il Fibroscan è una tecnica semplice e largamente diffusa che ha sensibilmente migliorato la capacità di misurare la fibrosi in maniera non invasiva. Tuttavia nonostante la buona correlazione dimostrata con l’HVPG non è in grado di predire accuratamente la presenza e la dimensione delle varici esofagee.

I nuovi farmaci antivirali diretti hanno un impatto maggiore sull’ipertensione portale e in generale sullo scompenso della cirrosi, rispetto alla terapia con Interferone e ribavirina o con Telaprevir/Boceprevir?
La terapia con interferone e ribavirina con o senza gli inibitori delle proteasi di 1° generazione consentiva il trattamento di pazienti con cirrosi compensata e frequentemente veniva sconsigliata nei pazienti con importanti comorbidità o veniva interrotta precocemente per importanti effetti collaterali. Va inoltre ricordato che la capacità di eradicare il virus variava dal 25% della duplice terapia con Peg-IFN e Ribavirina al 50-60% della triplice. Pertanto, nonostante l’effetto dell’eradicazione virale non differirà in accordo alla terapia utilizzata, il tasso di SVR risulterà sensibilmente maggiore e di conseguenza maggiore sarà l’impatto dei nuovi farmaci sugli outcomes di malattia.

Il paziente con cirrosi compensata e che ha raggiunto l’SVR può evitare di eseguire le EGDS di controllo?
Non ci sono dati che consentono di non sottoporre ad EGDS di controllo i pazienti che raggiungono l’SVR. Le ultime linee guida di Baveno VI suggeriscono di ripetere l’EGDS di controllo ogni due anni nei pazienti con varici e in ogni tre in quelli senza varici esofagee. Probabilmente la misurazione dell’HVPG potrà consentire di identificare un valore al di sotto del quale potremo evitare di ripetere l’HVPG. Un ruolo importante sulla progressione della pressione portale nei pazienti che hanno eradicato il virus sarà dato anche dai potenziali cofattori che vanno sempre identificati e, se è possibile, curati.

C’è differenza tra la gestione del paziente con cirrosi compensata e quello con cirrosi scompensata, anche se entrambi SVR?
La gestione della cirrosi scompensata prevede una serie di procedure terapeutiche che non sono necessarie nella cirrosi compensata e questo prescinde dallo stato di HCV. Inoltre, nel paziente scompensato che ha criteri per essere sottoposto a trapianto epatico è opportuno effettuare il work up pre-trapianto e valutare l’effettiva possibilità del paziente di essere inserito in lista d’attesa.

Si può predire lo scompenso di malattia anche istologicamente?
I normali scores istologici utilizzati per la stadiazione della fibrosi epatica non subclassificano la cirrosi che viene definita come un unico stadio istologico. Tuttavia alcuni studi hanno dimostrato che la presenza di noduli piccoli e/o setti spessi sono correlati con una maggiore gravità della cirrosi epatica e più recentemente è stato dimostrato come l’area proporzionale di collagene (CPA) misurata con tecnica di immagine digitale sia capace di predire la presenza di varici esofagee e lo scompenso epatico nei pazienti con cirrosi epatica da HCV.