Approfondimento stadiazione danno epatico e tecniche di indagine

La fibrosi epatica
La fibrosi epatica, ovvero la sostituzione del parenchima epatico con matrice extracellulare, è l'aspetto peculiare del danno cronico in corso di malattia di fegato. La sua progressione nel tempo è responsabile dei maggiori eventi clinici, per cui la sua valutazione è essenziale per la corretta gestione del paziente.
La misura della sua estensione, lo stadio di fibrosi, rappresenta il più importante predittore di progressione di malattia che condiziona le scelte terapeutiche, determina la prognosi e il follow-up del paziente.
Negli ultimi anni sono stati fatti progressi sostanziali nella comprensione dei meccanismi che regolano la fibrogenesi e queste conoscenze ci forniscono una spiegazione razionale e plausibile della reversibilità del processo fibrotico. È ormai noto, infatti, che tale processo non è irreversibile.
Per fibrogenesi si intende la produzione di matrice extracellulare (ECM) che classicamente aumenta in risposta ad un evento lesivo cronico.

La biopsia epatica e i suoi limiti
Per 60 anni la biopsia epatica ha rappresentato l’unico strumento per diagnosticare e stadiare la malattia cronica di fegato e oggi rappresenta il "gold standard" con il quale le metodiche non invasive emergenti devono confrontarsi. Tuttavia è una procedura invasiva e costosa che può risultare dolorosa ed indurre, sebbene raramente, complicanze potenzialmente molto gravi. Per queste ragioni alcuni pazienti sono riluttanti a sottoporsi a biopsia.
Inoltre la biopsia epatica presenta alcune limitazioni come l'errore di campionamento e la variabilità di interpretazione.
Studi autoptici e laparoscopici di confronto indicano che la biopsia sottostima la cirrosi nel 10-30% dei casi, a seconda del tipo di ago utilizzato e delle dimensioni del frustolo prelevato.
La valutazione comparativa di biopsie laparoscopiche condotte su entrambi i lobi ha trovato una discrepanza nel 50% dei casi: nel 15% la cirrosi veniva riscontrata in uno solo dei 2 lobi, mentre nel 33% dei casi si riscontrava una discrepanza di almeno 1 stadio di fibrosi fra i due lobi.
Peraltro vi è da considerare che la variabilità fra osservatori diversi rappresenta una ulteriore limitazione.
L'uso di sistemi di scoring ha cercato di ovviare al problema ma come appare chiaro esiste una discordanza che è maggiormente evidente per gli stadi intermedi di fibrosi (per approfondire clicca qui).
Considerate tali limitazioni e nella convinzione che l'accumulo di matrice non sia un fenomeno statico ed unidirezionale, si è andati alla ricerca di un test di fibrosi non invasivo che fosse accurato, riproducibile, ripetibile e facilmente eseguibile.

Elastometria epatica (Fibroscan)
Il Fibroscan quantifica l'entità della fibrosi mediante la tecnica di elastografia ad impulsi ed è un esame non invasivo.
Esso è composto da una sonda ecografica modificata, da un sistema elettronico dedicato e da una unità di controllo. La sonda contiene un vibratore a bassa frequenza che genera un’onda elastica ed un trasduttore a singolo elemento che lavora a 5 MHz è usato sia come emittente che come ricevente.
Il fibroscan valuta la fibrosi del fegato misurandone la sua durezza che viene espressa in kPa (Kilopascal).
Il dispositivo misura la rigidità di una sezione cilindrica di tessuto epatico di 4 cm di lunghezza e di 1 cm di diametro che si trova ad una profondità di 2.5 cm al di sotto della superficie cutanea. Queste dimensioni sono all’incirca 100 volte maggiori di un campione bioptico standard e dunque più rappresentative dell’intero parenchima, consentendo così di ridurre l'errore di campionamento.
La sua accuratezza è virtualmente operatore indipendente, il risultato è altamente riproducibile e si presta ad essere ripetuto nel tempo.
Si tratta di un test facilmente eseguibile che richiede 5 minuti per effettuare almeno 10 misurazioni valide. Modificando la posizione della sonda, sullo spazio intercostale prescelto, si possono effettuare diverse misurazioni della durezza del fegato esplorato.
Il sistema è tarato in modo da rifiutare automaticamente le stime di elasticità se la propagazione dell’onda elastica non è misurata in modo appropriato.
Il valore medio della liver stiffness nel paziente esente da malattia epatica è di circa 5.3 kPa senza che vi siano differenza di età; mentre in relazione al sesso si evidenzia come le donne abbiano mediamente livelli significativamente più bassi.
In realtà le stime di elasticità variano da 3 a 75 kPa che corrispondono ad una velocità di propagazione che varia da 1 a 5 m/s. La velocità di propagazione è tanto maggiore quanto più il fegato è duro. Così per un fegato esente da fibrosi (F0) la velocità è di 1 m/sec e la elasticità è di 3 kPa, mentre per un fegato gravato da fibrosi severa (F4) la velocità potrà essere di 3 m/sec e la elasticità di 27 kPa. Il risultato è immediatamente disponibile. Inoltre il 93% dei pazienti con uno score < 5.1 kPa ha uno stadio di fibrosi F0, mentre il 94% di quelli con uno score > 7.6 ha uno stadio di fibrosi significativo.
Nella pratica clinica quando si interpreta il risultato, bisogna tener conto di due parametri: la IQR (variabilità delle misurazioni effettuate) che non deve superare il 30% rispetto alla mediana (in un paziente classificato come cirrotico la cui liver stiffness sia di 15, la IQR dovrà essere < 4.5) ed il “success rate” (numero delle misurazioni utili) che deve essere almeno pari al 60% rispetto al numero totale delle acquisizioni svolte per essere considerato affidabile. Ne consegue che il numero delle misurazioni effettuate dovrà in qualche misura tenere conto di questi parametri.
Ma il fibroscan ha anche alcune limitazioni, infatti la tecnica non può essere utilizzata: in presenza di ascite poiché le onde elastiche non si propagano attraverso i liquidi, nei pazienti con spazi intercostali ristretti e nel paziente obeso, perché il tessuto adiposo attenua sia l'onda elastica che gli ultrasuoni. In tale contesto sembrano affermarsi e validarsi anche metodiche alternative di elastografia che sfrutta le onde laterali (shear waves) generate da un impulso focalizzato in un determinato punto del tessuto epatico (ad es. Acoustic Radiation Force Impulse: ARFI).

L'elastografia presenta vantaggi anche nei confronti dei biomarkers poiché fornisce una misura più diretta della fibrosi, non influenzata dalla presenza di malattie concomitanti ed è teoricamente applicabile a qualsiasi malattia cronica di fegato. Infatti il fibroscan è stato utilizzato per la valutazione della fibrosi anche in altre malattie come l’epatite B, la coinfezione, le malattie colestatiche croniche e più recentemente nell'epatite alcolica e nella NASH in cui ha evidenziato una performance diagnostica simile a quella osservata nell'epatite C. Ciò nonostante, almeno in uno studio prospettico che ha riguardato 183 pazienti affetti da epatite C, la combinazione Fibroscan-Fibrotest ha fornito la migliore performance diagnostica soprattutto in relazione alla fibrosi significativa (F> 2).
Inoltre la disponibilità dell’elastometria può permetterci di ridurre le biopsie di follow-up per la recidiva epatitica dopo trapianto.
Dunque l’elastometria epatica consente oggi, nell’ambito dell’epatite C, di discriminare molto bene la fibrosi lieve dalla fibrosi avanzata.

Quale relazione esiste tra le scale Metavir, Ishak e Fibroscan?
Semplifichiamo ed illustriamo nella tabella che segue le corrispondenze tra queste tre scale di misurazione del grado di fibrosi, cioè la gravità della malattia.
I valori della scale Metavir e Ishak si ottengono attraverso una biopsia epatica, mentre il Fibroscan è un esame più semplice, paragonabile ad una ecografia.

METAVIR (con biopsia)	ISHAK (con biopsia)	FIBROSCAN*
F0	S0	< 5 kPa
F1	S1	< 7 kPa
F2	S2, S3	Fino a 9.9 kPa
F3	S4, S5	≥ 10 kPa
F4	S6	≥ 13 kPa

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Bibliografia

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