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Colangiocarcinoma avanzato o metastatico, ok Ema a richiesta Aic per pemigatinib

È stata annunciata la convalida da parte dell'Agenzia europea per i medicinali (Ema) della domanda di autorizzazione all'immissione in commercio (Aic) relativa a pemigatinib per il trattamento di soggetti adulti affetti da colangiocarcinoma localmente avanzato o metastatico con fusione o riarrangiamento del recettore 2 del fattore di crescita dei fibroblasti (Fgfr2), recidivante o refrattario dopo almeno una linea di terapia sistemica. Tale convalida conferma che la domanda presentata è sufficientemente completa per iniziare il processo di revisione formale. L'obiettivo dell'azienda che ha sviluppato il farmaco (potente e selettivo inibitore orale delle isoforme 1, 2, e 3 di Fgfr che, negli studi preclinici, ha dimostrato attività farmacologica selettiva contro le cellule tumorali che presentano alterazioni di Fgfr) è quello di introdurre in Europa la prima terapia mirata per i pazienti con colangiocarcinoma.

«Il colangiocarcinoma è un tumore raro che si forma nel dotto biliare» ricorda in un incontro a Milano Giovanni Brandi, presidente del Gruppo italiano colangiocarcinoma (Gico) e docente di Oncologia medica all'Università di Bologna - Policlinico Sant'Orsola. «Viene classificato in base alla sua origine in colangiocarcinoma intraepatico (Icc), originante dai piccoli colangiociti o colangiociti maturi localizzati nei canali di Hering, mentre il colangiocarcinoma extraepatico (Ecc) - a sua volta distinto in perilare e distale - origina dai progenitori dell'epitelio biliare a livello delle ghiandole biliari. In termini di presentazione macroscopica si presenta sotto tre forme: formazione di massa, intraduttale e periduttale-infiltrante».

In base ai dati Airtum del 2019, in Italia l'incidenza di questo tumore si attesta a 5.400 nuovi casi l'anno e la prevalenza è di circa 15.600 persone. Nel periodo 2005/9 circa il 16% dei soggetti che hanno contratto questo tumore è ancora in vita a 5 anni dalla diagnosi. «Tra i principali fattori di rischio» prosegue Brandi «vi sono: colelitiasi, cirrosi, infezione da Hbv o Hcv, Nafld/Nash ed esposizione all'asbesto. Il tipo intraepatico ha una sintomatologia subdola e aspecifica (astenia, dolore addominale, calo ponderale, febbricola) e ciò porta spesso a una diagnosi in fase tardiva o avanzata quando la prognosi è sfavorevole. Nel tipo extraepatico la presentazione più tipica è l'ittero. La diagnosi è spesso casuale in corso di accertamenti eseguiti per altri motivi. Il primo step di accertamento è l'ecografia addominale e, successivamente, Tc, Rm e colangioRm. Indispensabile, infine, la biopsia con esame istologico». Una resezione completa con margini negativi rimane l'unico potenziale trattamento curativo per i pazienti con patologia approcciabile con intervento chirurgico, ma anche dopo un intervento chirurgico radicale seguito da chemioterapia adiuvante, la recidiva si manifesta in circa il 60% dei casi, prevalentemente entro i primi due anni.
«Si è però scoperto che oltre il 50% dei pazienti affetti da Icc presentano mutazioni potenzialmente azionabili e che il colangiocarcinoma non è una singola entità ma è costituito da 4 sottotipi molecolari (sulla base dell'espressione genica) caratterizzati da prognosi differente. Inoltre, negli ultimi anni» ricorda Brandi «crescenti evidenze hanno riportato il possibile impiego di terapie target nel trattamento del colangiocarcinoma, dove si rilevano mutazioni della isocitrato deidrogenasi (Idh) e del recettore del fattore di crescita fibroblastico (Fgfr)». In particolare, fusioni o riarrangiamenti di Fgfr2 si verificano quasi esclusivamente nell'Icc, dove si osservano nel 10-16% dei pazienti.

La domanda Aic si basa sui dati ottenuti dallo studio Fight-202 in cui pemigatinib viene valutato come trattamento per i pazienti affetti da colangiocarcinoma localmente avanzato o metastatico precedentemente trattato. Lo studio multicentrico, di fase 2, in aperto, si propone di valutare la sicurezza e l'efficacia di pemigatinib in pazienti adulti (età ≥18 anni) con stato Fgf/Fgfr documentato. I pazienti sono stati arruolati in una di tre coorti: A (fusioni o riarrangiamenti di Fgfr2), B (altre alterazioni genetiche di Fgf/Fgfr) o C (nessuna alterazione genetica di Fgf/Fgfr). Tutti i pazienti hanno ricevuto 13,5 mg di pemigatinib per via orale una volta al giorno (qd) in cicli di 21 giorni (due settimane di terapia/una settimana di sospensione) fino a progressione radiologica della malattia o tossicità inaccettabile. L'endpoint primario dello studio Fight-202 era il tasso di risposta complessiva (Orr) nella coorte A, valutato da una revisione indipendente secondo i 'Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi' (Recist) v1.1. Gli endpoint secondari includono Orr nelle coorti B, A più B e C; la sopravvivenza libera da progressione (Pfs), la sopravvivenza globale (Os), la durata della risposta (Dor), il tasso di controllo della malattia (Dcr) e la sicurezza in tutte le coorti. Il programma di sperimentazione clinica Fight (FIbroblast growth factor receptor in oncology and hematology trials [sperimentazioni sul recettore del fattore di crescita dei fibroblasti in oncologia ed ematologia]) comprende studi di fase 2 e 3 in corso volti a valutare la sicurezza e l'efficacia della terapia con pemigatinib in vari tumori maligni mediati da Fgfr. I recettori del fattore di crescita dei fibroblasti, infatti, rivestono un ruolo importante nella proliferazione, sopravvivenza e migrazione delle cellule tumorali, oltre che nell'angiogenesi. Fusioni, riarrangiamenti, traslocazioni e amplificazioni geniche attivanti a carico degli Fgfr sono strettamente correlate con lo sviluppo di vari tumori.

Fonte: doctor33.it

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