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I "portatori sani" di epatite C con transaminasi nella norma

Molti pazienti si rivolgono all'Associazione EpaC facendo presente che sono dei “portatori sani di epatite C”; alcuni di questi pazienti sono convintissimi di non avere alcuna malattia, altri  chiedendo spiegazioni sul motivo per cui il loro specialista non propone la terapia, ed altri ancora scopriamo che non sono neppure stati indirizzati presso un centro specializzato in virtù di una strana equazione << transaminasi normali = assenza di infezione/malattia = solo controlli >>.

Facciamo chiarezza con l’aiuto del dott. Claudio Puoti, autore di molti studi scientifici su questo gruppo particolare di pazienti che troppo spesso sono oggetto di diagnosi e indicazioni scorrette.

Dott Puoti, ci può dire dove esercita e che ruolo ricopre?

Sono il Direttore della Struttura Complessa di Medicina Interna e Malattie dell' Apparato Digerente dell' ospedale di Marino, sito a circa 20 km a Sud di Roma, nella cosiddetta area dei Castelli Romani.

Dott. Puoti, è corretto affermare che un paziente con transaminasi nella norma è un “portatore sano”?

No, è una definizione impropria, che non si adatta alla maggior parte di questi soggetti.
 
E’ noto che il 30-40 % circa dei pazienti cronicamente infettati dal virus della epatite C (HCV) presenta livelli normali di transaminasi. Inizialmente questi soggetti furono considerati come portatori “sani” o “asintomatici” dell’ HCV, e pertanto tradizionalmente esclusi da ogni ipotesi di trattamento antivirale con interferone.
 
E’ poi stato accertato che solo una minoranza di questi soggetti mostra una istologia normale alla biopsia epatica (circa il 15%): nella maggior parte dei casi infatti è presente un danno epatico in genere modesto, ma che nel 20% circa può essere anche di entità più severa (fibrosi  > F2), addirittura sino alla cirrosi epatica, presente nel 2-5% circa dei cosiddetti “portatori”.

Pertanto la definizione di portatore “sano” presupporrebbe la conoscenza della istologia epatica.

In assenza di questa è opportuno parlare di portatore di HCV con transaminasi nella norma.

Vale la pena sottolineare che la definizione non si deve limitare alla sola normalità della transaminasi, ma richiede la assoluta normalità di tutti i tests di funzione epatica, la negatività della ecografia epatica e la normalità dell’esame obiettivo.

Solo in tempi più recenti un crescente numero di studi ha contribuito a chiarire gli aspetti più controversi di questa particolare popolazione di soggetti, per la quale rimangono  tuttavia ancora diversi problemi aperti, quali:
  
1) cosa si intende oggi per transaminasi “normali”;
2) cosa si intende per transaminasi  “persistentemente”  normali e quale significato attribuire agli incrementi di transaminasi spesso rilevabili durante il follow-up;
3) quale è la reale entità del danno epatico in questi pazienti e quale la storia naturale;
4) quando proporre il trattamento antivirale e chi trattare.

Non sempre un soggetto anti-HCV positivo con transaminasi normali in 2 o 3 controlli – magari distanti nel tempo - può essere considerato come un portatore con livelli enzimatici persistentemente nella norma.
 
Infatti nel corso della infezione da HCV si possono verificare fluttuazioni delle transaminasi, che possono rimanere normali per molti mesi o anche anni], per poi incrementarsi improvvisamente in almeno il 20-30% dei pazienti (specie in quelli infettati con genotipo 2) dando luogo ad una normalizzazione “fittizia” delle transaminasi. Questi improvvisi picchi, talora anche importanti, determinano un evidente peggioramento della istologia epatica. Non esiste al momento alcun criterio che permetta di prevedere quali soggetti sono a rischio di improvviso deterioramento della malattia epatica.

Nella maggior parte dei pazienti con ALT normali esiste una qualche forma di danno epatico, anche se in genere lieve:  la fibrosi è usualmente modesta o assente, e la istologia è significativamente meno severa rispetto ai pazienti con ALT elevate o con fluttuanti.  Questi dati  hanno rafforzato la “percezione” di questi pazienti come soggetti “sani” o tutt’ al più affetti da forme assai lievi di malattia epatica, considerandone la storia naturale come benigna e in genere non evolutiva.  In realtà studi più recenti hanno dimostrato la presenza di danno epatico più severo in almeno il 20% dei casi e di cirrosi epatica nel 3-5% dei pazienti.

Pertanto, la storia naturale della malattia nei soggetti con ALT persistentemente normali non è sempre benigna, e sono stati segnalati anche casi isolati di epatocarcinoma in soggetti con ALT normali, addirittura con fegato istologicamente normale.

La viremia quantitativa e il genotipo dell’ HCV  non correlano con la presenza e la severità del danno epatico né sono predittivi della evoluzione o meno di malattia; pertanto la determinazione di routine di questi parametri virologici è del tutto ingiustificata e costituisce immotivato spreco di risorse, ad eccezione dei pazienti eventualmente candidati a trattamento antivirale.
 
Il primo test da effettuare nei soggetti anti-HCV con ALT persistentemente normali è la determinazione della viremia qualitativa, al fine di discriminare i veri portatori (soggetti viremici, HCV RNA positivi) dai soggetti HCV RNA negativi, non viremici e quindi potenzialmente guariti dalla infezione. Tuttavia, per cautela la negatività dell’ HCV RNA andrebbe verificata ogni 12 mesi per 2-3 anni,  al fine di escludere la possibilità di improvvisa positivizzazione della viremia.

Recentemente, la terapia antivirale è stata resa disponibile anche per i pazienti con transaminasi nella norma, tuttavia abbiamo riscontrato che molti di essi ricevono pareri discordanti se consultano più di uno specialista. Dal suo punto di vista, quali caratteristiche deve avere un paziente con T. nella norma affinché gli possa essere proposto un trattamento e/o una biopsia?

La opportunità di trattare con interferone più ribavirina i portatori di HCV con transaminasi normali è rimasta in forse sino a tempi recentissimi. Infatti, i primi studi basati sul trattamento con interferone standard in monoterapia (cioè senza la ribavirina) evidenziavano una risposta virologica (negativizzazione dell’ HCV RNA) molto modesta (inferiore al 10-15 %) ed un rischio di incremento improvviso e non sempre transitorio delle transaminasi in circa il 50% dei pazienti trattati. In base a tali sconfortanti risultati, le principali Conferenze Internazionali di Consenso, compresa quella Italiana,   avevano sconsigliato il trattamento antivirale di routine dei portatori di HCV.

Negli ultimi anni tuttavia la terapia della epatite cronica C ha subito notevoli progressi, evolvendo dalla monoterapia con IFN standard alla terapia combinata con interferone più ribavirina, somministrata per via orale,  sino alla più recente terapia con IFN “ad azione ritardata” (interferone peghilato), sempre in associazione con ribavirina.
 
I dati di un recente studio internazionale (Zeuzem et al, Gastroenterology 2004) sembrano indicare delle valide risposte anche nei portatori a transaminasi normali (negativizzazione del virus nel 72% dei pazienti con genotipo 2 trattati per sei mesi e del  40% di quelli con genotipo 1 trattati per 48 settimane). Alla luce della efficacia dei nuovi trattamenti, si ritiene oggi che la terapia dei portatori di HCV con transaminasi nella norma non dovrebbe essere esclusa a priori, e che altri fattori che non le sole transaminasi dovrebbero influenzare il trattamento, come l’età e la motivazione del paziente, la eventuale severità delle lesioni istologiche, il genotipo dell’ HCV, gli eventuali sintomi, ecc.

Con determinazione AIFA dell’ 8 marzo 2006, pubblicata sulla  G.U. n.  58 del 10 marzo 2006, la nota 32 relativa all’impiego dell’interferone nei pazienti con epatite cronica da HCV  è stata modificata,  per cui attualmente è  consentito il  trattamento con Interferone Peghilato alfa-2a  (Pegasys) più ribavirina dei portatori di HCV , indipendentemente dal livello di transaminasi.  Rimane invece l’obbligo della  presenza di ipertransaminasemia per l’ uso dell’ interferone peghilato alfa-2b (Peg-Intron).

 A grandi linee si possono proporre tre diversi approcci di trattamento e di biopsia per il portatore di HCV con transaminasi costantemente normali:

1) Soggetti giovani (meno di 40-45 anni) con genotipo favorevole (2 o 3), carica virale bassa (meno di 850.000 unità), senza controindicazioni, fortemente motivati: la probabilità di risposta è altissima, per cui si potrebbe effettuare il trattamento anche senza preliminare biopsia epatica, che potrebbe essere praticata solo in caso di non risposta.

2) Soggetti di età superiore a 45 anni, ovvero tutti i casi con ridotte possibilità di risposta a prescindere dalla età (ad esempio, pazienti giovani ma con genotipo “difficile” e/o alta carica virale; statosi; coinfezione HBV; obesità; controindicazioni relative; scarsa motivazione, ecc) : è opportuno effettuare la biopsia PRIMA di decidere se trattare, ed evitare la terapia in caso di danno epatico modesto (= fibrosi lieve, che si rileva nella maggioranza dei pazienti) perché i rischi del trattamento sono superiori ai vantaggi (probabilità di risposta virologica molto bassa). Questi soggetti andranno seguiti periodicamente, andranno trattati i cofattori, se presenti (obesità, diabete), dovranno evitare gli alcolici, e saranno trattati solo se si noteranno incrementi di transaminasi. La terapia andrà riservata quindi ai pazienti di questa categoria con fibrosi più severa (da F2 in su)

3) Soggetti oltre i 65 anni, con transaminasi molto basse (meno della metà dei valori massimi normali) con lunga durata di malattia senza incrementi di ALT e senza altre alterazioni biochimiche o ecografiche: non trattare né biopsiare. 

D’accordo, tuttavia alcuni pazienti con ridotte possibilità di risposta ai quali era stato negato il trattamento terapeutico sono poi riusciti a guarire riducendo il “peso dei cofattori” o semplicemente cambiando centro specializzato dove sono state fatte valutazioni diverse. Dal suo punto di vista, è ipotizzabile uniformare maggiormente la politica di accesso alla terapia per questa categoria di pazienti, e come?

Va sottolineato ancora una volta che i livelli di transaminasi hanno una importanza assai relativa nella decisione terapeutica, e che altre considerazioni devono essere portate in primo piano, come l’età del paziente, il genotipo, la probabilità di risposta, la motivazione, lo stato psicologico, il desideriodi gravidanze, il timore della malattia e così via. Considerando gli effetti collaterali della terapia, l’impegno umano e familiare durante il trattamento, i costi economici, gli effetti collaterali, vanno sicuramente identificati i sottogruppi da trattare (o non trattare): in soggetti meno giovani, con controindicazioni relative, con aspettativa di vita non lunghissima, con genotipo 1 il trattamento non deve essere considerato prioritario, soprattutto se la biopsia epatica – se effettuata – mostra un livello modesto di fibrosi.

Come dovrebbe comportarsi un medico di famiglia che trova un suo paziente HCVRNA positivo ma con transaminasi nella norma?

Se lo stato di portatore viremico è assodato, è necessario controllare le sole transaminasi ogni 2-3 mesi per 18 mesi, e proseguire poi controlli semestrali per almeno 4-5 anni.

La determinazione della viremia quantitativa e del genotipo nei portatori è del tutto inutile, in quanto non vi è correlazione fra questi parametri e il danno epatico né la progressione di malattia.

In sintesi, ci dica in quali casi è opportuno che un soggetto con transaminasi nella norma si rivolga presso un centro specializzato e per quale motivo.

A mio parere un portatore deve rivolgersi almeno all’inizio ad un Centro di Epatologia per l’inquadramento del problema, per la diagnosi differenziale fra portatore vero, soggetto guarito e paziente in remissione biochimica temporanea. Successivamente il follow-up delle transaminasi potrà essere effettuato dal Medico Curante.


Dott Claudio Puoti
Direttore della Unità Complessa di Medicina Interna e Malattie Digestive,
Ospedale di Marino (Roma)
Tel day Hospital: tel. 0693273019 
Tel. reparto tel. 3357898190